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人肺癌变过程中的分子遗传学改变

马金芳  
【摘要】: 肺癌的发生发展是多基因参与、多阶段发生、极其复杂的病理过程。本实验室曾应用比较基因组杂交技术,分析了肺鳞癌组织形态学变化进程中相应的细胞分子遗传学改变。发现癌变进程的不同阶段参与改变的染色体区段不同。其中染色体区段1q25-q32、12q23-q25和17q12-q22的扩增在癌前病变相对晚期的原位癌阶段出现,且与肿瘤淋巴结转移相关;而染色体3q22-q29、16q、19q、20q、及22q等的扩增则早在肺鳞状化生阶段就己出现。因而推测发生于“癌前病变晚期”的染色体片段内的基因改变很可能与细胞复发转移等恶性特征有关,是可以被预测的肿瘤的特性;而发生于“癌变早期”的染色体区段内的基因改变很可能与细胞的生长增殖相关,从而参与了细胞的早期癌变。为了验证这一假说,我们分别选取位于“转移相关片段”的Laminin5γ2、TXNRD1基因,分析它们在肺癌组织病理学变化进程中表达情况及其与肺癌转移的关系;及深入研究了位于“增殖相关片段”的肺癌相关新基因OLC1在上皮细胞中的功能及其在肿瘤中高表达的机制。 利用包括336例肺鳞癌病例、73例正常对照组织的高通量组织微阵列对Laminin5γ2和TXNRD1进行免疫组织化学染色,结果显示,在64.0%的原发肺鳞癌中可观察到Laminin 5γ2的阳性表达,且其表达在癌巢侵袭边缘更加明显;而在正常肺支气管上皮及肺泡上皮呈阴性表达。TXNRD1在原发肺鳞中的阳性表达率也高达65%,且仅在1例正常肺组织内检测到阳性染色。此外,Laminin 5γ2与TXNRD1的表达在有淋巴结转移的原发瘤中明显高于无淋巴结转移的病例,p值均小于0.05。选择含有相应癌前病变(原位癌)的常规组织切片比较它们在肺鳞癌组织病理学改变进程中的表达情况,发现在44%(11/25)的Laminin5γ2阳性表达病例中可观察到其相应原位癌病变的阳性着色。而在52%(11/21)的TXNRD1阳性表达病例中也可见到其原位癌的阳性染色。这一结果与基因所属的染色体区段在原位癌中的改变趋势相一致,从而推测肿瘤的转移特性在原位癌阶段即已具备,因而可以被预测。深入研究转移相关基因在癌变发生发展中的作用将有助于进一步了解肿瘤转移复发的分子机制,并为肿瘤治疗提供新的思路。 OLC1是位于染色体“增殖相关片段”16q的肺癌相关新基因。本课题以人永生化支气管上皮细胞系M-BE为材料,分别采用脂质体或腺病毒感染介导OLC1基因转染,获得稳定或瞬时表达外源性OLC1蛋白的上皮细胞株。我们发现异源过表达OLC1之后,M-BE细胞生长速度加快,集落形成能力增强,说明OLC1的确具有促进细胞生长和增殖的属性。此外,OLC1高表达能引起IkappaBα的磷酸化,使NF-kappaB向细胞核移位,并激活其下游生长增殖及炎症相关的基因。说明NF-kappaB在OLC1促进的细胞增殖方面具有重要作用。不仅如此,进一步的研究还发现OLC1蛋白的高表达与肺癌患者的吸烟史密切相关,且香烟刺激不但能在体内外诱导OLC1蛋白表达增强,而且能刺激OLC1基因启动子活性。由此推测,OLC1可能在由香烟引起,NF-kappaB介导的早期癌变中发挥重要作用。利用荧光原位杂交技术,在肺癌组织和肺癌细胞系以及永生化的支气管上皮细胞系中均检测到OLC1基因拷贝数的增多。这不仅与OLC1蛋白在癌前病变中的表达相一致而且与其所属的染色体片段的早期扩增相符合。从而进一步为OLC1基因作为肺癌早期诊断分子标志物的可能性提供了证据。 综上所述,针对以上癌变过程中基因表达及功能的研究对于从分子病理学层面进一步了解肺癌发生发展及转移规律、及早预防和治疗肿瘤具有重要意义。


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