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兴奋性氨基酸递质系统在乐果神经毒性中的作用

吴强恩  
【摘要】: 急性有机磷农药中毒患者数占农药中毒总数的70%以上,列急性化学物中毒首位。长期大面积使用有机磷农药也使得人们长期暴露在农药残留的环境中,威胁到人类的生命健康。但是无论是急性有机磷中毒,还是慢性低水平接触引起的神经功能损害都无法单独地使用有机磷抑制乙酰胆碱酯酶的胆碱能毒作用机制来解释。而中枢兴奋性氨基酸神经递质系统(excitatory amino acid system,EAAs)在急性脑缺血、脑创伤和中毒病程中的兴奋毒性和慢性神经退行性变性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈病等的病因形成中都起到了非常重要的作用。因此,在有机磷农药的中毒模型中观察EAAs的兴奋毒性在急性有机磷中毒的作用,探讨EAAs递质谷氨酸(glutamate,Glu)的NMDA受体系统在有机磷慢性神经毒性中的可能作用,对阐明有机磷中毒的非胆碱能毒作用机制意义重大。 在大鼠急性有机磷农药中毒模型中,单次灌胃NS,38.9mg/kg,83.7mg/kg或180.0mg/kg的乐果后分别在染毒后的第0.5h,2.0h,8.0h和24.0h观察大鼠皮层、海马、纹状体、脑干和小脑五个脑区中EAA神经递质谷氨酸和天门冬氨酸(aspartate,Asp)的含量改变情况。Glu和Asp在大鼠皮层、海马两个脑区下降最为明显,存在剂量-时程-效应关系;纹状体和脑干中Glu和Asp也有下降,纹状体中EAA含量改变主要在乐果染毒后2.0h,而脑干中EAA含量下降出现时间晚,主要在24.0h;但小脑中EAA含量变化不明显。EAA降低的可能原因是机体为了保护中枢神经系统免受EAA兴奋毒性的损伤而出现代偿性的减少。 在大鼠90天乐果中毒模型中,大鼠重复灌胃NS,5.0mg/kg,10.0mg/kg或20.0mg/kg乐果,每周5天,共13周后,中、高剂量组皮层中Asp含量分别为对照组的46.33%和41.68%,Glu含量分别为对照组的40.60%和39.80%,均显著下降(P<0.05)。而染毒组大鼠海马中EAA含量却显著增加,中、高剂量组Asp含量分别增加了118.16%和150.08%,低、中、高剂量组Glu含量分别增加了22.60%、129.55%和151.68%,在统计学上均有显著性差异(P<0.05)。皮层、海马中EAA的变化同乐果染毒都有显著相关性(P<0.05)。皮层中EAA的下降可能是机体的一种代偿保护机制:而海马中EAA的显著增加可能会影响NMDA受体的功能,最终引起动物的神经行为发生改变。 乐果90天染毒后,大鼠在Morris水迷宫定位航行试验中经过7个训练期后潜伏期比对照组显著延长(P<0.05)。在空间探索试验中大鼠平均运动速度同对照组相比没有显著性差异,但是最高剂量组穿越站台次数和在目标象限的活动时间显著减少(P<0.05);中、高剂量染毒组大鼠在站台周围的活动时间也显著减少(P<0.05)。可见,乐果亚慢性染毒会使大鼠的学习、记忆功能下降。海马中NMDA受体的配体Glu、协同激动剂甘氨酸(glycine,Gly)和中间调节抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid,γ-GABA)含量均显著增加(P<0.05);而中、高剂量组NMDA受体的Bmax值同对照组相比,分别降低21.2%和23.2%,有显著性意义(P<0.05),高剂量组NMDA受体的Kd值同对照组相比增加了33.1%(P<0.05)。可见,乐果90天染毒后大鼠海马NMDA受体的密度显著减少,亲和力显著下降,这可能会导致海马神经元突触可塑性的下降,引起大鼠学习、记忆功能的下降。 为了验证NMDA受体系统在乐果亚慢性神经毒性中的作用,使用NMDA受体的非竞争性拮抗剂MK-801(0.05mg/kg,0.10mg/kg,i.p.)对乐果90天染毒大鼠进行干预。干预组大鼠海马中NMDA受体密度同单独乐果染毒组和对照组相比显著增加(P<0.05),但亲和力没有明显改变(P>0.05)。Glu含量同单独乐果染毒组相比有所下降,但仍然高于对照组。干预大鼠的空间学习、记忆功能都有所改善。提示NMDA受体系统在乐果亚慢性染毒引起的动物神经行为改变中发挥部分作用。 可见,在乐果急性中毒中,机体为了保护中枢神经系统免受EAA的兴奋毒性,使中枢EAA的含量代偿性地降低。在乐果90天重复染毒中,海马NMDA受体系统功能下降可能与胆碱能毒作用机制一起影响动物的神经行为的改变。本课题为进一步探讨有机磷农药对中枢神经系统的非胆碱能毒作用机制,阐明有机磷的长期毒作用提供了重要依据。


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