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8p基因ASAH1和NRG-1与精神分裂症易感性研究

张怀惠  
【摘要】: 酸性神经酰胺酶ASAH1基因与精神分裂症易感性研究 目的探索基因芯片筛查出的在精神分裂症患者中异常表达的酸性神经酰胺酶基因(ASAH1)与精神分裂症易感性之间的关系。 方法1.ASAH1基因传递不平衡分析;应用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)对254个精神分裂症核心家系ASAH1基因上的3个单核苷酸多态性(rs3753118、rs3753116和rs7830490)进行检测,使用EMLD软件分析3个SNPs之间的连锁不平衡(LD)程度,使用UNPHASED软件和TRANSMIT软件进行传递不平衡(TDT)、基于单体型的单体型相对危险度分析(HHRR)及单体型TDT分析。 2.ASAH1基因与精神分裂症数量性状的关联分析;使用阳性和阴性症状量表(PANSS)评定254例精神分裂症患者疾病表型的数量性状,使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)等方法比较在3个SNPs位点具有不同基因型的患者的PANSS量表评分;应用UNPHASED2.4软件的QTPHASE程序比较在3个SNPs位点具有不同等位基因、不同单体型的患者的PANSS量表评分。 3.ASAH1基因表达水平的荧光实时定量(real-time quantitative)PCR;采集28例首发未服用任何抗精神病药物的精神分裂症患者、30例复发正在服用抗精神病药物治疗的精神分裂症患者及30例健康对照的新鲜外周血1.5ml,提取总RNA,反转录cDNA,在ABI 7900型实时定量PCR仪上,采用TaqMan MGB探针法进行相对定量PCR来比较患者与对照ASAH1基因的表达水平,用管家基因GAPDH作为内对照来标化ASAH1基因。 结果1.ASAHl基因传递不平衡分析;(1)核心家系患者组和父母组的3个SNPs均符合H-W平衡(P>0.05)。(2)位点rs3753116—rs7830490之间存在强连锁不平衡(D'=0.851,r~2=0.369),位点rs3753118—rs3753116之间存在中等强度连锁不平衡(D'=0.495,r~2=0.165),位点rs3753118—rs7830490之间存在弱连锁不平衡(D'=0.196,r~2=0.029)。(3)单位点TDT分析和HHRR分析显示;ASAH1基因rs3753118、rs3753116和rs7830490三个SNPs与精神分裂症存在阳性关联关系,TDT X~2值分别为;5.18(P=0.023);4.44(P=0.035);4.14(P=0.042);HHRR X~2值分别为;4.72(P=0.030);4.69(P=0.030);4.41(P=0.036)。(4)单体型TDT分析显示;单体型rs3753118—rs7830490和rs3753118—rs3753116—rs7830490与精神分裂症存在阳性关联关系(X~2值分别为8.45,df=3,P<0.05;X~2=15.86,df=7,P<0.05),单体型rs3753118T—rs7830490A和rs3753118T—rs3753116G—rs7830490A为精神分裂症的风险单体型(risk haplotype)(P<0.05)。 2.ASAH1基因与精神分裂症数量性状的关联分析;(1)rs3753118位点3种基因型间患者的阳性症状分存在显著性差异(P<0.05);rs3753116位点3种基因型间患者的PANSS总分和阴性症状分存在显著性差异(P<0.05)。经两两比较,rs3753118位点C/C基因型组患者的阳性症状分和一般精神病理分明显高于C/T基因型组;rs3753116位点G/G基因型组患者的PANSS总分和阴性症状分明显高于A/G基因型组,且G/G基因型组患者的阴性症状分明显高于A/A基因型组,差异均有显著性(P<0.05)。(2)rs3753118-rs3753116位点构成的C-G单体型和rs3753118-rs3753116-rs7830490位点构成的C-G-A单体型对应的PANSS总分和阴性量表分明显高于系统默认的参照单体型(P<0.05)。 3.ASAH1基因表达水平的荧光实时定量PCR;(1)人口学资料;首发患者组的年龄显著低于复发患者组和健康对照组(P<0.01)。(2)PANSS评分;首发患者组的PANSS总分和一般精神病理量表分显著高于复发患者组(P<0.001)。(3)首发未服药患者组、复发服药患者组和健康对照组之间ASAH1基因表达水平存在显著统计学差异(P=0.048),其中首发未服药患者组ASAH1基因表达水平显著高于复发服药患者组(P=0.017)。首发未服药患者组ASAH1基因表达水平比健康对照组升高20.9%,复发服药患者组ASAH1基因表达水平比健康对照组降低11.9%,但差异均无统计学意义(P>0.05)(4)根据有无精神疾病家族史对复发服药患者组分层后比较,发现家族史阳性的复发服药患者ASAH1基因表达水平显著低于家族史阴性的复发服药患者以及健康对照(P=0.013,P=0.009)。(5)根据PANSS量表评分将总患者组分为阳性症状组、阴性症状组和混合症状组,它们和健康对照组一起经方差分析后未发现4组的ASAH1基因表达水平存在统计学差异(P>0.05)。(6)根据PANSS量表评分将总患者组分为轻症状组和重症状组,方差分析比较它们和健康对照组ASAH1基因表达水平,未发现3组之间存在统计学差异(P>0.05)。(7)Pearson相关提示ASAH1基因表达量与PANSS量表评分之间无相关性(P>0.05)。 结论1.ASAH1基因与精神分裂症连锁,ASAH1基因可能是中国汉族人群精神分裂症的位置性易感基因。 2.ASAH1基因上可能存在着精神分裂症的症状数量性状位点。 3.抗精神病药物可能降低有精神疾病家族史的精神分裂症患者ASAH1基因表达水平。 4.ASAH1基因的表达量与精神分裂症患者的症状类型及症状严重程度可能无关。 神经胶质细胞生长因子1(NRG-1)基因与精神分裂症易感性研究 目的探索神经胶质细胞生子因子1(NRG-1)基因与精神分裂症易感性之间的关系。 方法1.NRG-1基因传递不平衡分析;应用聚合酶链反应和限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)对254个精神分裂症核心家系NRG-1基因上的2个标签SNPs(rs2439322和rs16879809)进行检测,使用EMLD软件分析2个标签SNPs之间的连锁不平衡(LD)程度,使用UNPHASED软件和TRANSMIT软件进行传递不平衡(TDT)、基于单体型的单体型相对危险度分析(HHRR)及单体型TDT分析。 2.NRG-1基因与精神分裂症数量性状的关联分析;使用阳性和阴性症状量表(PANSS)评定254例精神分裂症患者疾病表型的数量性状,使用单因素方差分析(One-Way ANOVA)等方法比较在2个SNPs位点具有不同基因型的患者的PANSS量表评分;应用UNPHASED2.4软件的QTPHASE程序比较在2个SNPs位点具有不同等位基因、不同单体型的患者的PANSS量表评分。 结果1.NRG-1基因传递不平衡分析;(1)2个SNPs在父母组均符合H-W平衡,SNPrs2439322在患者组也符合H-W平衡,但SNPrs16879809在患者组偏离H-W平衡(P<0.01)。(2)位点rs2439322—rs16879809之间存在弱连锁不平衡(D'=0.178,r~2=0.024)。(3)单位点TDT分析和HHRR分析结果显示;NRG-1基因SNPrs2439322和SNPrs16879809与精神分裂症不存在阳性关联关系(P>0.05)。(4)单体型TDT分析显示;单体型rs2439322—rs16879809与精神分裂症存在阳性关联(X~2=8.72,dr=3,P<0.05),其中单体型rs2439322C—rs16879809T为精神分裂症的风险单体型(X~2=8.37,df=1,P<0.01)。 2.NRG-1基因与精神分裂症数量性状的关联分析;研究NGR-1基因2个SNPs,未发现其不同等位基因、基因型、单体型的患者组之间存在PANSS量表评分差异(P>0.05)。 结论1.研究结果提示NRG-1基因单体型rs2439322—rs16879809与精神分裂症关联,NRG-1基因可能是中国汉族人群精神分裂症的位置性易感基因。 2.NGR-1基因SNPrs2439322和SNPrs16879809位点与精神分裂症的症状数量性状可能无关联。 精神分裂症患者ASAH1与NilG-1基因相互作用的研究 目的探索同样位于8号染色体短臂(8p)、本研究提示为精神分裂症易感基因的ASAH1基因与NRG-1基因之间是否存在相互作用。 方法利用本研究第一部分和第二部分254个核心家系ASAH1和NRG-1基因传递不平衡分析的实验数据,使用MDR软件对ASAH1基因的3个SNPrs3753118、rs3753116和rs7830490,NRG-1基因的2个SNP rs2439322和rs16879809进行基因一基因相互作用分析。 结果MDR软件分析结果显示;4位点(rs3753118、rs7830490、rs2439322和rs16879809)的模型有统计学意义(P<0.05)。 结论1.ASAH1基因与NRG-1基因可能存在相互作用,并可能增加精神分裂症的发病风险。 2.8号染色体短臂较强的连锁信号可能和ASAH1与NRG-1基因的联合作用有关。8号染色体短臂可能是精神分裂症的易感基因区域,可能含有多个精神分裂症候选基因。


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