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ω-3多不饱和脂肪酸对CMS抑郁症大鼠模型神经生化及海马基因表达的影响

郭晓云  
【摘要】: (第一部分)ω-3多不饱和脂肪酸对CMS抑郁症大鼠模型作用的行为学研究 目的探讨ω-3多不饱和脂肪酸对慢性轻度应激(chronic mild stress,CMS)抑郁症模型的作用。 方法实验共持续8周,成年雄性Sprague-Dawley大鼠49只,随机分为2组,正常组和模型组。模型组采用CMS方法制造抑郁症大鼠模型。造模4周后,CMS模型组随机分为6组;CMS+文拉法辛较高剂量组(5.0 mg·kg~(-1)·d~(-1)),CMS+文拉法辛较低剂量组(2.5 mg·kg~(-1)·d~(-1))、CMS+橄榄油组(0.72g·kg~(-1)·d~(-1))、CMS+鱼油组(0.72g·kg~(-1)·d~(-1))和CMS+生理盐水组(4 mg·kg~(-1)·d~(-1))、CMS+氯米帕明组(10mg·kg~(-1)·d~(-1))。共治疗4周,观察各组药物对CMS大鼠模型类抑郁行为的逆转作用,采用糖水消耗量、糖水偏爱百分比作为该模型的行为学评价指标,每周称体重。 结果第8周末,CMS+鱼油组糖水消耗量及糖水偏爱百分比明显高于CMS+生理盐水组和CMS+橄榄油组,差异有统计学意义(P<0.05),CMS+鱼油组糖水消耗量及糖水偏爱百分比与CMS+氯米帕明组及正常对照组之间差异无统计学意义(P>0.05);CMS+文拉法辛较高剂量组和CMS+文拉法辛较低剂量组糖水消耗量及糖水偏爱百分比明显高于CMS+生理盐水组和CMS+橄榄油组,差异有统计学意义(P<0.05),CMS+文拉法辛糖水消耗量及糖水偏爱百分比与CMS+氯米帕明组及正常对照组之间差异无统计学意义(P>0.05)。CMS各治疗组之间体重的差异没有显著性(P>0.05)。 结论(1)慢性轻度应激能导致大鼠产生类抑郁样行为;(2)ω-3多不饱和脂肪酸对CMS模型所致类抑郁行为具有逆转作用;(3)较高剂量和较低剂量文拉法辛对CMS模型所致类抑郁行为具有逆转作用;(4)ω-3多不饱和脂肪酸对体重没有影响。 (第二部分)ω-3多不饱和脂肪酸对慢性轻度应激抑郁症大鼠模型脑单胺类递质的影响 目的探讨ω-3多不饱和脂肪酸对慢性轻度应激(chronic mild stress,CMS)抑郁症模型脑单胺类神经递质的作用。 方法实验共持续8周,成年雄性Sprague-Dawley大鼠43只,随机分为2组,正常组和模型组,模型组建立CMS抑郁症大鼠模型,造模方法同第一部分。造模4周后,模型组随机分为5组;CMS+文拉法辛组(2.5 mg·kg~(-1)·d~(-1))、CMS+橄榄油组(0.72g·kg~(-1)·d~(-1))、CMS+鱼油组(0.72g·kg~(-1)·d~(-1))和CMS+生理盐水组(4 mg·kg~(-1)·d~(-1))、CMS+氯米帕明组(10mg·kg~(-1)·d~(-1))。实验第8周末,即给药4周后,大鼠用10%水合氯醛(350 mg/kg)麻醉,断头取脑,冰上迅速分离前额叶皮层、海马,称重后用锡纸包裹迅速投入液氮中,-80℃冻存备用。抽提;0.1 mol/L HClO_4(高氯酸)200μl加入大鼠海马组织中,500μl加入大鼠前额叶皮层组织中(冰浴中),充分混匀后4℃12 000r/min离心20min。取上清,然后冰浴静置10 min。4℃12 000/min再次离心20 min,取其上清。测定单胺类递质及其代谢产物总量,计算递质含量。 结果(1)海马;①应激鱼油组5-HT、5-HIAA水平低于橄榄油应激组,DA水平高于橄榄油应激组,有统计学意义(P<0.05);应激鱼油组5-HT、5-HIAA水平低于生理盐水应激组,差异有统计学意义(P<0.05)。②氯米帕明应激组5-HIAA水平低于生理盐水应激组,差异有统计学意义(P<0.05)。③文拉法辛应激组5-HIAA水平低于橄榄油应激组,低于正常组,差异有统计学意义(P<0.05);DA水平显著更低于生理盐水应激组和氯米帕明应激组(P<0.05)。④单因素方差分析显示MHPG和DOPAC含量组间差异无统计学意义(P=0.772和P=0.461)。(2)前额叶;①与正常组相比,橄榄油应激组前额叶5-HT,5-HIAA,NE水平有显著性升高,DA水平有显著性降低,差异均有统计学意义(P<0.05);②生理盐水组与正常组相比,也有着NE水平的显著性升高,差异有统计学意义(P<0.05)。③氯米帕明治疗应激组5-HT,5-HIAA,NE水平性低于橄榄油治疗应激组,DA水平高于橄榄油治疗组,差异均有统计学意义(P<0.05),5-HT与NE水平低于生理盐水治疗组,差异均有统计学意义(P<0.05)。④鱼油治疗应激组5-HT水平低于橄榄油应激组,DA水平高于橄榄油应激组,差异均有统计学意义(P<0.05)。⑤文拉法辛应激组5-HT水平低于橄榄油应激组,差异有统计学意义(P<0.05)。⑥MHPG和DOPAC含量组间差异无统计学意义。 结论(1)应激能够导致慢性轻度应激抑郁症大鼠模型脑5-HT,NE功能的增强,DA功能的减低;(2)ω-3多不饱和脂肪酸能够逆转慢性轻度应激抑郁症大鼠模型所致5-HT功能的增强以及DA功能的减低,对NE功能没有影响;(3)较低剂量的文拉法辛能逆转慢性轻度应激抑郁症大鼠模型脑5-HT功能的增强,不能逆转CMS模型所致的DA和NE功能的异常;(4)氯米帕明对慢性轻度应激抑郁症大鼠模型脑5-HT和NE,DA的异常均具有调节作用。 (第三部分)ω-3多不饱和脂肪酸对慢性轻度应激抑郁症大鼠模型作用的基因芯片研究 目的(1)探讨ω-3多不饱和脂肪酸对慢性轻度应激(chronic mildstress,CMS)抑郁症模型海马基因表达的影响。(2)探讨文拉法辛对CMS动物模型海马基因表达的影响。(3)对ω-3多不饱和脂肪酸及文拉法辛所调控的基因进行比较。 方法实验共持续8周,取12只大鼠,进行4周的CMS刺激。在第4周末,将所有大鼠随机分成3组;CMS模型+灌胃文拉法辛组(3只);CMS模型+灌胃鱼油组(3只);CMS模型+灌胃生理盐水(6只);文拉法辛组给药量为2.5 mg·kg-1·d~(-1),鱼油和橄榄油的给药量为0.72g·kg-1·d~(-1),生理盐水的给药量为4 mg·kg-1·d~(-1)。共给药4周,实验第8周末,即给药4周后,大鼠用10%水合氯醛(350 mg/kg)麻醉,断头取脑,冰上迅速分离海马,抽提mRNA,采用含10,003条基因的大鼠全基因组cDNA芯片对ω-3多不饱和脂肪酸和文拉法辛干预组大鼠及未治疗模型组大鼠海马基因表达的差异情况进行研究。ω-3多不饱和脂肪酸对CMS大鼠模型作用的基因芯片共做3张,每张芯片分别由CMS+鱼油组1个海马mRNA样本与CMS+生理盐水组6个样本的混合mRNA和芯片进行杂交;文拉法辛对CMS大鼠模型作用的基因芯片共做3张,每张芯片分别由CMS+文拉法辛组1个海马mRNA样本与CMS+生理盐水组6个样本的混合mRNA和芯片进行杂交。 结果(1)ω-3多不饱和脂肪酸调节表达差异基因;①按照较为严格的标准,即cy3/cy5>2.0或cy3/cy5<0.5的标准,与CMS+生理盐水组相比,CMS+鱼油组共有36条表达差异基因,其中12条基因上调表达,23条基因下调表达;②按照较为宽松的标准,即cy3/cy5>1.67或cy3/cy5<0.67的标准,CMS+鱼油组共有202条表达差异基因,其中71条基因上调表达,131条基因下调表达。鱼油所致表达差异基因包括神经免疫、信号转导通路、脑神经递质、脑神经肽、离子通道等相关基因及其他基因和功能不明基因。(2)文拉法辛调节表达差异基因;①按照较为严格的标准CMS+文拉法辛共有10条表达差异基因,均为上调表达;②按照较为宽松的标准,CMS+文拉法辛组共有80条表达差异基因,其中54条基因上调表达,26条基因下调表达。文拉法辛所致表达差异基因包括药物转运蛋白基因、离子通道基因、神经发育、神经可塑性基因其他基因以及功能未知基因。(3)通过对ω-3多不饱和脂肪酸以及文拉法辛作用的基因芯片杂交结果进行比较,发现ω-3多不饱和脂肪酸和文拉法辛具有35条共同调节基因。②按照较为宽松的标准,即cy3/cy5>1.67或cy3/cy5<0.67的标准,ω-3多不饱和脂肪酸和文拉法辛存在共同调节基因35条,其中共同上调基因有16条,共同下调基因有19条;②按照较为严格的标准,即cy3/cy5>2或cy3/cy5<0.5的标准,ω-3多不饱和脂肪酸和文拉法辛没有共同调节基因。鱼油和文拉法辛共同调节基因包括神经肽、神经调质、GABA受体、线粒体凋亡过程、TNF相关基因及其他一些基因和功能不明基因。 结论(1)ω-3多不饱和脂肪酸通过对离子通道基因、神经免疫基因、信号转导通路基因、脑神经递质相关基因、脑神经肽相关基因等的调节从而产生抗抑郁作用;(2)文拉法辛通过对药物转运蛋白基因、离子通道基因、神经发育、可塑性相关基因等的调节从而产生抗抑郁作用;(3)ω-3多不饱和脂肪酸和文拉法辛的抗抑郁机制具有存在共同点,也存在差异。


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