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主动脉夹层致病相关基因的筛选与鉴定

王利新  
【摘要】: 【研究背景】 主动脉夹层是以一种致死率极高的血管病变。随着国人生活水平的提高,主动脉夹层的发病率在我国不断上升,消耗大量的医学资源与社会财富。既往研究认为主动脉夹层是一种多因素相关的疾病,包括高血压、动脉粥样硬化、吸烟等,已有多种假说被提出解释主动脉夹层的发病机制,但它的确切病因仍不明了。多年来高血压一直认为是主动脉夹层最重要的致病因素,但高血压的发病率远高于主动脉夹层,绝大多数的高血压患者没有发生夹层;临床上不少夹层患者的血压并不高。具有已知遗传性结缔组织疾病的患者则在很年轻的时候就可以发生夹层,发病时通常没有伴随高血压。上述现象提示:高血压可能不是主动脉夹层最主要的致病因素,主动脉壁的脆弱是夹层发病的内在原因;在主动脉壁性质改变的基础上,高血压可能加速了主动脉夹层的发生。如马凡氏综合症的患者有糖蛋白fibrillin-1的缺陷,而埃勒斯—当洛综合征的患者则有Ⅲ型前胶原的异常,都导致动脉壁强度的减弱,这部分患者在很年轻的时候就可以发病。大部分主动脉夹层患者并没有上述明确的综合症,是否有主动脉壁性质的改变、何种因素导致这类患者动脉壁强度降低目前仍不明了。如果能从基因水平对这些患者的动脉壁进行研究,找到这些与主动脉夹层发病相关的基因,那么就可能从早期发现易感患者、在发病前对这些基因进行修饰等途径控制这一疾病,从而降低死亡率与社会资源的消耗。 【材料和方法】 2005年9月~2007年2月,于术中共收集Stanford B型主动脉夹层标本23例,经病理检查分析排除遗传性结缔组织疾病;于多器官捐献者行器官捐献时收集对照标本15例。采用Phalanx人类全基因组芯片比较夹层组和对照组之间基因表达水平。采用生物学信息数据库(KEGG、GenBank等)、分析软件(Cluster、SAM、TreeView、Pathway studio、Pusamen)和分析网站(DAVID)等进行数据分析。结合文献检索和比较,确定与主动脉夹层致病高度相关的基因。采用Realtime PCR技术验证芯片数据结果的可靠性,采用Western Blot和免疫组化技术检测两组之间部分差异基因的蛋白质表达水平。采用弹力纤维染色等检查观察病变与对照组之间血管结构的差异。透视电镜观察平滑肌细胞的表型。 【结果】 Phalanx人类全基因组芯片共可以检测39200个人类基因,经过原始数据的校正后,共获得6375个基因表达水平的有效数据。1293个基因两组间有显著性差异,病变组496个基因上调,797个基因下调。其中,编码细胞外基质的基因如COL6A3、COL1A1和COL3A1上调;编码细胞外基质的基因如COL6A2、COL16A1下调表达。合成型平滑肌细胞的分子标记物osteopontin上调表达,收缩型平滑肌细胞的分子标记物α-SMA、calponin下调表达。一些编码细胞与细胞间黏附、细胞与细胞外基质信号通路的基因如PKD1和PKD2下调表达。Western Blot和/或免疫组化显示osteopontin上调表达;PKD1、PKD2和α-SMA下调表达。 【结论】 芯片数据显示主动脉夹层者具有多种基因的上调与下调表达。病变组平滑肌细胞表型由收缩型向合成型转化,分泌较多的细胞外基质。PKD1和PKD2的下调可能促进平滑肌细胞的表型转化,促使其分泌较多的细胞外基质,降低细胞与细胞、细胞与细胞外基质的黏附,导致血管的完整性破坏,结构强度降低,易以发生夹层。


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