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基于球状蛋白和葡聚糖自组装制备具有核壳结构的纳米凝胶及其作为药物载体的初步研究

李娟  
【摘要】: 随着科学技术的不断进步和发展,各学科知识不断交叉和相互渗透。纳米科技与生命医学的结合,使人类在疾病诊断、治疗等方面获得了新的认识和途径,纳米载药体系就是其中一个很有生命力的研究方向。化学家将生命科学的自组装引入到化学领域,通过分子水平上的自组装来构筑各种组装体已经发展成为制备纳米功能材料的主要手段。在这一背景下,两亲性高分子自组装得到的具有核壳结构的纳米粒子由于具备长循环等特点,在药物载体领域有着广阔的应用前景。当前研究较多的是合成高分子纳米载药体系,但其前体制备繁琐,常常需要使用有机溶剂,还存在成本和使用安全问题。另一方面,蛋白质和多糖等天然高分子来源广泛,具有良好的生物降解性和生物相容性,和很多药物分子存在较强的相互作用,在药物制剂领域已有广泛的应用。但是,目前基于蛋白质和多糖自组装制备具有核壳结构的纳米粒子及其用作药物载体的研究报道尚少。 本文中,我们引入了两个在食品加工中常见的反应——Maillard反应和蛋白质加热凝胶化反应来实现球状蛋白和葡聚糖的组装。蛋白质在加热条件下变性并发生凝胶化,通过Maillard反应共价结合到蛋白质上的葡聚糖抑制了蛋白质宏观聚集形成了纳米凝胶。这种纳米凝胶表面山葡聚糖组成,其核由球状蛋白热交联网络结构组成,在生理pH和离子强度下具有很高的稳定性和储存稳定性。制备过程在全水相环境中进行,不使用有机溶剂、表面活性剂以及其它有毒试剂。此外,我们还利用药物和蛋白质的次价键作用,实现纳米凝胶高载药量和缓释的目的。具体包括了以下四个部分的工作: 第一部分选用溶菌酶和葡聚糖进行组装制备溶菌酶-葡聚糖纳米凝胶,介绍了一种新型的基于球状蛋白和亲水性多糖的具有核壳结构的纳米凝胶的制备方法,并对此类纳米凝胶的形成机理、结构、性质以及药物负载性能进行了研究。我们首先通过溶菌酶与葡聚糖进行Maillard反应制备了溶菌酶-葡聚糖共价结合物,然后通过加热诱导此共价结合物凝胶化得到溶菌酶-葡聚糖纳米凝胶。我们详细考察了制备纳米凝胶过程中的各种影响因素,得到了最佳的制备条件,在最佳制备条件下可以得到单分散的粒径约200 nm的纳米凝胶粒子。溶菌酶-葡聚糖纳米凝胶粒子基本呈球形,具有核壳结构,其核由溶菌酶组成,其壳由葡聚糖组成,其溶胀收缩比为30。溶菌酶-葡聚糖纳米凝胶在很宽pH范围内和高离子强度下都不发生二次聚集或解离,粒径不随pH值的变化而变化。溶菌酶-葡聚糖纳米凝胶溶液很稳定,4℃储存期可达6个月以上,其冻干粉末样品可重新水合分散。我们还选用布洛芬为药物模型,研究了不同pH值下溶菌酶-葡聚糖纳米凝胶对布洛芬的包埋,结果表明溶菌酶-葡聚糖纳米凝胶适合于包埋疏水性药物。此外,我们还发现其它球状蛋白质和葡聚糖也可以通过类似方法组装得到纳米凝胶,证明了这种纳米凝胶制备方法具有普适性。 第二部分选用在生物医药领域广泛应用的牛血清白蛋白和葡聚糖进行组装制备白蛋白-葡聚糖纳米凝胶。首先通过白蛋白和葡聚糖进行Maillard反应制备了白蛋白-葡聚糖共价结合物,然后加热白蛋白-葡聚糖共价结合物溶液即可得到白蛋白-葡聚糖纳米凝胶。我们详细研究了制备过程中的各种影响因素,得到了白蛋白-葡聚糖纳米凝胶的最佳制备条件,在最佳制备条件下可以得到单分散的粒径约200 nm的纳米凝胶粒子。我们还根据文献报道通过去溶剂-热交联法制备了单独白蛋白纳米粒子,并对比了单独白蛋白纳米粒子和白蛋白-葡聚糖纳米凝胶在不同pH条件下的聚集行为,发现单独白蛋白纳米粒子在白蛋白等电点附近发生明显的二次聚集,而白蛋白-葡聚糖纳米凝胶在白蛋白等电点附近不发生二次聚集。白蛋白-葡聚糖纳米凝胶具有核壳结构,其核由白蛋白组成,其壳由葡聚糖组成。白蛋白-葡聚糖纳米凝胶溶液很稳定,4℃储存期可达数月以上,其冻干粉末样品可重新水合分散。以芘为探针进行荧光测试,发现白蛋白-葡聚糖纳米凝胶具有较强的疏水性。我们选用阿霉素为药物模型,研究了白蛋白-葡聚糖纳米凝胶在不同的pH下对阿霉素的包埋性质,其最高包埋量和包埋效率分别可达30%和75%。 第三部分选用布洛芬、白蛋白和葡聚糖制备布洛芬-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶。首先通过Maillard反应制备白蛋白-葡聚糖共价结合物,然后混合布洛芬和白蛋白-葡聚糖共价结合物形成纳米复合物,再进一步加热得到布洛芬-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶。我们详细考察了制备布洛芬-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶过程中的各种影响因素,得到了纳米凝胶的最佳制备条件,在最佳制备条件下可以得到单分散的粒径约60-70 nm的纳米凝胶粒子。研究发现布洛芬-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶粒子呈球形,具有核壳结构,其壳由葡聚糖组成,核由布洛芬和白蛋白共同组成。布洛芬在纳米凝胶中的最高包埋量和包埋效率可分别达到50%和90%以上。布洛芬-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶溶液很稳定,其冻干粉末样品可重新水合分散。布洛芬的体外释放研究表明,包载布洛芬的布洛芬-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶在高离子强度下释放布洛芬的速度较快,在低离子强度下释放速度较慢。 第四部分选用抗肿瘤药物盐酸阿霉素、白蛋白和葡聚糖制备阿霉素-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶。首先通过Maillard反应制备白蛋白-葡聚糖共价结合物,然后混合阿霉素和白蛋白-葡聚糖共价结合物形成复合物,经过加热组装得到阿霉素-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶。我们详细考察了制备阿霉素-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶过程中的各种影响因素,得到了纳米凝胶的最佳制备条件,在最佳制备条件下可以得到单分散的粒径约120 nm的纳米凝胶粒子。纳米凝胶粒子呈球形,具有核壳结构,其壳由葡聚糖组成,其核由阿霉素和白蛋白共同组成。阿霉素在阿霉素-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶中的最高包埋量和包埋效率可分别达到45%和95%以上。阿霉素的体外释放研究表明,包载阿霉素的阿霉素-白蛋白-葡聚糖纳米凝胶具备较好的缓释效果,在pH 7.4缓冲溶液中释放阿霉素较慢,在pH 5.0缓冲溶液中释放阿霉素相对较快。


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