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多尺度的可降解温敏型水凝胶的制备以及基于微凝胶的蛋白质包裹工艺的研究

杨子刚  
【摘要】: 随着生物技术的飞速发展,具有生物活性的蛋白质、多肽药物不断出现,用途越来越广。然而,蛋白质、多肽药物具有不同于一般小分子药物的特殊属性,比如稳定性较差,半衰期较短,分子量大等。传统的小分子药物给药体系已不能满足蛋白质药物的要求,因此,研究和开发稳定的、半衰期长、生物相容性好并且容易吸收的蛋白质、多肽药物释放体系一直是科学工作者们试图解决的一个迫切课题,也是一个涉及药学、材料学、生物学等多学科交叉的研究课题。 水凝胶具有良好的生物相容性,是一种理想的蛋白质药物缓释载体。然而,作为药物缓释的载体材料,水凝胶的大小、形态、智能性和生物降解性等必须满足实际要求并能进行调节,因此水凝胶的制备就显得尤为重要。另外,对于一种药剂,除了载体材料的物理化学性质满足要求外,制备药剂的工艺条件也是至关重要的,直接决定着不同批次产品质量的一致性,甚至药物制剂的成败。 本博士论文就是针对用作蛋白质药物缓释载体材料的水凝胶而展开,研究内容包括不同尺度的可生物降解的温敏性水凝胶的合成以及微凝胶后包裹蛋白质药物工艺条件的初步研究。 本博士论文的创新性贡献分为以下几个方面: 1.合成了既具有生物降解性又具有温敏性的化学交联的纳米凝胶,并以化学交联的纳米凝胶为构筑单元制备了宏观的物理凝胶。首先,以温敏性的三嵌段共聚物普朗尼克Pluronic F127为起始原料,在其两端接上可生物降解的寡聚乳酸,然后再在两端接上可聚合的丙烯酸酯合成大单体。利用大单体的两亲性在水溶液中自组装形成胶束,然后聚合制得纳米凝胶。我们惊奇地发现,纳米凝胶的浓悬浮液在一定的温度下能自发形成物理凝胶;这种宏观的溶胶—凝胶转变是可逆的。本文通过固定纳米尺度的构筑单元来讨论纳米粒子自组装成宏观物理凝胶的可行性,为两亲性嵌段共聚物水溶液物理凝胶化机理的解释提供了有力的证据。在国际上,首次报道了两亲性嵌段共聚物构成的化学交联纳米凝胶能够自发形成物理凝胶。同时考虑到该体系中的基本化学成份为植入材料中的成份,且水凝胶具备可控的生物降解性,因此,也提供了一种潜在的新型医用高分子材料。 2.对微凝胶后包裹蛋白质这一技术中载药量的测定方法进行了系统地研究。在本博士论文工作中,通过反相悬浮聚合方法,通过控制不同的条件,采用大单体技术制得了不同大小的可生物降解的温敏性微凝胶并对其性能进行了表征;最后用制备的微凝胶后包裹模型蛋白质药物,证实了微凝胶后包裹蛋白质药物的可行性。本论文进而采用了五种方法对载药量进行了表征:溶胀平衡后,过滤,测滤液中蛋白质质量,计算载药量,即方法一,这种方法得到的结果误差大;溶胀平衡后,测平衡液中蛋白质的浓度,得到剩余蛋白质的质量,然后计算载药量,此方法测得的结果并不是最终产品中实际的载药量,往往比实际的偏高;通过释放终点蛋白质的累计释放量来计算载药量(方法三)、材料降解后一次测量释药量法(方法四)、利用氢氧化钠加速材料降解并一次测量释药量法(方法五)测得的结果误差小,无显著性差异,均可用来表征我们体系中的载药量。另外,由于方法三的结果与方法四、五的结果无显著性差异,说明蛋白质是完全释放的,从另一个侧面进一步证实了这种无涉及有机溶剂和高温的后包裹技术在活性蛋白药物包埋方面的可行性 3.考察了干燥方法对微凝胶及其释放蛋白质行为的影响。载药之前,微凝胶分别用丙酮干燥和冷冻干燥两种方法干燥。结果发现冷冻干燥对微凝胶有致孔作用,重新溶胀后不能恢复到干燥之前的球形结构,并且微凝胶的溶胀度减小;丙酮干燥基本保持微凝胶网络的完整结构,重新溶胀后能恢复到干燥之前的球形结构。载药后,微凝胶分别用三种方法干燥:冷冻干燥,室温真空干燥和常压下4℃冰箱干燥。结果表明载药之前的干燥方法对释放行为的影响很大:丙酮干燥的微凝胶中蛋白质的释放起始有一个很小的突释,然后逐步释放直至微凝胶降解成水溶性的物质,而冷冻干燥的微凝胶有很强的突释效应,不是一种好的药物载体。另一方面,载药后的干燥方法对释放行为的影响不是很明显。


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