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晚期糖基化终末产物在糖尿病性白内障中的作用及其分子机制研究

罗怡  
【摘要】: 第一部分晚期糖基化终末产物、转化生长因子与糖尿病性白内障相关性研究 目的探讨晚期糖基化终末产物(AGEs)、转化生长因子-β(TGF-β)水平与糖尿病性白内障的相关性,为深入研究糖尿病性白内障发病的分子生物学机理提供实验依据。 方法采用生化方法、酶联免疫吸附测定(ELISA)法对糖尿病性和老年性白内障患者房水中葡萄糖(Glueose)、AGEs、TGF-β2,以及晶状体前囊膜上皮细胞AGEs和TGF-β2进行定量检测,Dot blot方法测定前囊膜晶状体上皮细胞内AGEs和TGF-β2的蛋白表达。并采用实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time PCR)定量分析晶状体上皮细胞内AGEs受体(RAGE)和TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的mRNA表达。 结果糖尿病性白内障房水中葡萄糖水平和AGEs含量分别为6.83±1.4mmol/L、355.79±195.64pg/ml,显著高于老年性白内障患者(4.74±1.3mmol/L、161.67±86.23pg/ml),两组间的差异具有显著的统计学意义(p<0.01),同时Real—timePCR结果显示晶状体上皮细胞AGEs受体(RAGE)的mRNA表达也显著高于老年性白内障患者。TGF-β2在糖尿病性白内障患者房水(368±264.23pg/ml)和晶状体上皮细胞中的含量(730±403pg/ml)较老年性患者明显降低(732±394.57pg/ml、1147±402pg/ml),TGF-β2 mRNA表达也降低,而TGF-β1mRNA的表达则明显升高,这种差异在老年性白内障和糖尿病性白内障之间均具有统计学意义(p<0.01)。TGF-β3 mRNA在老年性白内障和糖尿病性白内障晶状体上皮细胞中的表达没有显著差异。 结论晶状体前囊膜的上皮细胞有AGE受体(RAGE)mRNA的表达,AGEs及受体在糖尿病性白内障晶状体上皮细胞中的表达高于老年性白内障,而TGF-β2在糖尿病性白内障的房水和晶状体上皮细胞中的表达低于老年性白内障。AGEs和TGF-β2可能与糖尿病性白内障的发病有关。 第二部分晚期糖基化终末产物对晶状体上皮细胞作用及其分子机制 目的研究晚期糖基化终末产物(AGEs)对体外培养的晶状体上皮细胞增殖及细胞周期的影响及细胞外基质和TGF—β表达变化;探讨糖尿病性白内障晶状体前囊膜上皮细胞p21、p27和c-myc蛋白的变化;从而探讨AGEs在糖尿病性白内障发病中可能的分子机制。 方法采用MTT比色法检测AGEs对体外培养的人晶状体上皮细胞增殖的影响,流式细胞仪分析细胞周期。免疫荧光检测AGEs对晶状体上皮细胞TGF-β与细胞外基质FN、α-SMA和I型胶原蛋白表达水平的影响。Western免疫印迹法检测AGEs作用于晶状体上皮细胞后信号分子MEK和ERK蛋白表达和糖尿病性、老年性白内障前囊膜的上皮细胞细胞周期相关蛋白p21、p27、c-myc表达水平。 结果AGEs小于1mg/ml时可以抑制晶状体上皮细胞的增殖,甚至出现明显的细胞凋亡。而AGEs浓度大于5mg/ml时促进细胞的增殖,且以AGEs作用于晶状体上皮细胞后48小时最显著。同时氨基胍(AG)抑制AGEs对晶状体上皮细胞的促增殖作用,表现为G1期阻滞。p21和p27在糖尿病性白内障的表达低于老年性白内障,而c-myc则表达升高。体外培养的人晶状体上皮细胞的培养基中加入晚期糖基化产物,晶状体上皮细胞TGF-β(TGF-β1/2/3)、FN、α-SMA和I型胶原蛋白的表达增加,MEK和ERK蛋白表达上调。 结论糖尿病性白内障晶状体上皮细胞的增殖状态较老年性白内障活跃。高浓度AGEs促进晶状体上皮细胞增殖,氨基胍通过G1期阻滞抑制AGEs的促增殖作用。AGEs促进晶状体上皮细胞TGF-β(TGF-β1/2/3)、FN、α-SMA和I型胶原蛋白分泌增加。


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