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Adam10基因条件剔除小鼠的培育及ADAM10在胸腺细胞发育中调控Notch信号通路的研究

田蕾  
【摘要】: Notch信号通路在哺乳动物胸腺细胞发育过程的多个阶段发挥关键作用。该通路的失调将导致T细胞淋巴瘤等疾病的发生。跨膜蛋白Notch受体与配体结合后经过受严格调控的多步蛋白裂解,释放出胞内转录活性片段(IntracellularNotch,ICN),并进入细胞核,引发Notch下游靶基因的转录。在果蝇中的研究表明,kuzbanian(kuz)基因编码一个能裂解激活Notch受体的蛋白酶。因此推测在哺乳动物中KUZ的同源蛋白ADAM10对胸腺细胞发育过程中Notch通路的激活也起重要作用。为验证这一推测,我们利用基因打靶技术,成功培育了Adam10基因条件剔除小鼠,并在小鼠胸腺细胞中特异性地剔除Adam10基因。我们发现Adam10基因失活导致小鼠胸腺明显变小、胸腺细胞总数和双阳性(DP)细胞数量明显减少,这些都与以前在相同条件下剔除Notch1基因的小鼠表型相似。进一步研究显示,缺乏Adam10的胸腺细胞中Notch1及其下游靶基因的活化受到抑制。我们的研究表明,ADAM10在胸腺细胞发育中能通过调节Notch的裂解活化过程来调控胸腺细胞的分化与成熟。作为一种定位于细胞膜上的蛋白水解酶,ADAM10也是一个潜在的治疗Notch信号失调相关疾病的药物靶点。


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