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Toll样受体信号传导通路基因多态性与重症脓毒症易感性和预后的相关性研究

童朝阳  
【摘要】: 【背景】脓毒症是非心脏ICU患者死亡的主要原因,尽管近年来对脓毒症发病机理的研究不断深入并制定了规范化的临床治疗指南,但脓毒症的发病率和死亡率仍具高不下。脓毒症患者中约有20%~30%进展为重症脓毒症、脓毒性休克和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),重症脓毒症和脓毒性休克是脓毒症患者死亡的主要原因。临床研究发现即使在相同的治疗条件下治疗效果和预后却不同,大部分患者能够痊愈,但是部分患者则进展为重症脓毒症或者脓毒性休克,个体之间存在着差异。因而,能否早期识别和筛查重症脓毒症患者的易感人群,以及针对不同患者进行个体化预防和治疗,成为近年来脓毒症研究的热点并发现其与遗传密切相关。单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphisms,SNPs)在疾病的早期风险性评估、早期诊断、预防和治疗等各方面具有重要的作用和价值。近来研究发现Toll样受体信号传导通路在脓毒症的发病机制中发挥了重要的作用,研究也证实其基因结构和功能的改变与患者病情的严重程度以及预后有关。但Toll样受体信号传导通路的基因多态性是否与重症脓毒症的易感性和预后有关,国内外对此研究较少。 【目的】通过对不同组别脓毒症患者的TLR2、TLR4、MyD88、IRAK1和TOLLIP基因的SNPs进行分型和统计分析,探讨Toll样受体信号传导通路一些基因的多态性与重症脓毒症易感性和预后的相关性。 【方法】1.本研究共收集脓毒症360例,运用Hapmap数据库中国人群的数据,选择候选基因TLR2、TLR4、MyD88、IRAK1和TOLLIP基因的标签SNPs(Tag singlenucleotide polymorphisms,Tag SNP),共12个;然后利用Primer3软件,设计所选Tag SNPs的PCR引物;采用DNA抽提试剂盒提取外周血的DNA,PCR—直接测序法进行SNPs分型;2.将360例脓毒症根据病情严重程度分为轻度脓毒症和重症脓毒症组,每组各180例,分析TLR2、TLR4、MyD88、IRAK1和TOLLIP基因的SNPs与重症脓毒症易感性的关联性;3.根据脓毒症患者的预后分为存活组和死亡组,其中存活组300例,死亡组60例,分析TLR2、TLR4、MyD88、IRAK1和TOLLIP基因的SNPs与预后的关联性;4.组间基因型频率和等位基因频率的差异,用x~2检验进行双侧检验;计算OR值和95%的可信区间评价等位基因的相对患病风险。 【结果】1.研究发现TOLLIP基因2个位点的多态性即rs3793964(A→G)和rs5743947(G→A)与重症脓毒症的易感性相关。重症脓毒症组患者rs3793964位点等位基因G和rs5743947位点等位基因A频率明显高于轻度脓毒症患者,两组相比具有显著的统计学差异,OR值分别为1.710和1.957;基因型频率和显性遗传模型两组相比均具有显著的统计学差异;TLR2、TLR4、MyD88、IRAK1基因的SNPs以及TOLLIP基因的其它SNPs与重症脓毒症的易感性无关,TLR4和TOLLIP基因所有的单倍型与重症脓毒症的易感性无关;2.研究发现IRAK1基因rs1059702(T→C)的多态性与脓毒症患者的预后有关,脓毒症死亡组患者等位基因C的频率明显高于存活组患者,P=0.0007,OR=2.014(95%CI 1.301-3.117);根据基因型频率进行比较P值=0.02,两组相比具有显著性差异;TLR2、TLR4、MyD88、TOLLIP基因的SNPs与脓毒症的预后无明显的相关性,本研究所发现的TLR4和TOLLIP基因所有的单倍型与脓毒症的预后均无明显的相关性。 【结论】1.Toll样受体信号传导通路的TOLLIP基因rs3793964(A→G)和rs5743947(G→A)位点的多态性与重症脓毒症的易感性相关,携带等位基因G和A的患者更易患重症脓毒症;2.IRAK1基因rs1059702(T→C)的多态性与脓毒症患者的预后有关,携带等位基因C的患者预后不良。


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