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载米格列醇聚电解质复合药物纳米粒子的制备、表征及筛选的初步研究

黄伟华  
【摘要】: 聚电解质复合物(Polyelectrolyte complexes,PEC)是指两种带有相反电荷的大分子通过静电吸引力的相互作用所形成的大分子复合物。由于带有电荷赋予这类聚合物独特的溶液和本体性质,近二十年来得到了广泛的应用。常用于制备聚电解质复合物的聚电解质有二甲基二稀丙基氨盐,聚丙烯酸盐,羧甲基纤维素,壳聚糖多聚磷酸盐,聚赖氨酸等。 壳聚糖(CS)是甲壳素的脱乙酰化的聚阳离子电解质,一般把脱乙酰度大于70%的甲壳素称为壳聚糖。天然的壳聚糖本身具有抗菌,降胆固醇和血脂的功效,而且可选择性地向肿瘤细胞聚集,抑制肿瘤细胞生长,生物相容性好,可被生物体完全吸收等特点,因而广泛应用于生物医药和制剂。 聚天冬氨酸(PAsp)以其毒性低,生物相容性好,可自行降解、代谢,可被机体吸收和排泄等特点被人们称为“绿色高分子”。又因其易于引入侧链、合成单体可同其他氨基酸共聚,在众多的高分子材料中独树一帜。 药物制剂上纳米粒子(又称毫微球,直径为10-1000nm)比微米粒子具有更多优越性,可使大分子顺利通过上皮组织,促进药物的渗透吸收,有效地提高药物的生物利用度,减少副作用。 2-羟甲基-3,4,5-哌啶三醇类药物的结构与葡萄糖相似,是一类较新的酶抑制剂原料药。主要用于治疗胰岛素依赖型(Ⅰ型)糖尿病,7型Gauchen病(一种葡萄糖脑苷脂代谢的遗传病),以及抗艾滋病等。目前临床使用的2-羟甲基-3,4,5-哌啶三醇类药物有Miglitol(米格列醇),Miglustat。 目前这类药物的主要剂型有胶囊和片剂,还有少量的注射液。但由于2-羟甲基-3,4,5-哌啶三醇类药物极容易溶于水,在体内代谢快,有明显的突释现象。致使患者服用该类药物后,经常出现各类不良反应,如腹痛,腹泻等肠胃不适,皮疹,肾损害等。 本论文的工作是基于上述研究背景以及发展趋势展开的。主要研究兴趣在于利用聚电解质之间的静电相互作用制备壳聚糖-聚天冬氨酸负载米格列醇类的纳米粒子,并对其进行表征和比较筛选,并得到了以下几方面的结果: (1)用少量的冰乙酸润湿,然后加入少量的75%过氧化氢溶液,再用适量的氘代水溶解,然后用Q-NMR测定纳米粒子中两种聚电解质的分子链单元摩尔比n+/n-~((2))。并以此得到纳米粒子中壳聚糖与聚天冬氨酸的分子链单元摩尔比n+/n-~((2))与投料时的n+/n-~((1))的关系。 (2)采用混合法和吸附法两种方法制备了以米格列醇为样品药物的载药纳米粒子,详细考察了壳聚糖分子量,壳聚糖与天冬氨酸的单元摩尔比,及投料中米格列醇的浓度,制备温度和溶液PH值对药物包埋的影响。结果发现利用分子量为17.9kDa的壳聚糖和分子量为10.0kDa聚天冬氨酸,采用正体系法制备的纳米粒子的粒径分布比较均匀,当投入的米格列醇浓度为0.8%时,包封率和载药量也最高。 (3)开发了一种操作简便,精确度很高的HPLC-ELSD分析方法,对米格列醇药物进行检测。并在此基础上,考察了对CS与PAsp单元摩尔比为1.6,米格列醇投料浓度0.8%,在20℃和50℃下搅拌16小时得到的纳米粒子对米格列醇药物的缓释效果。结果发现采用正体系法形成的载药物纳米粒子使得药物包埋于纳米粒子内部,在pH=4.0介质中的缓释效果比较明显。


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