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循环DNA和k-ras基因突变对晚期胰腺癌诊断及中西医综合治疗预后影响的研究

陈颢  
【摘要】: 概述 胰腺癌是消化系统常见的恶性肿瘤,近年来发病率呈上升趋势。胰腺癌也是预后最差的恶性肿瘤之一,5年生存率不到5%。晚期胰腺癌放化疗效果欠佳,以清胰化积方为主的中西医综合治疗模式在晚期胰腺癌患者中取得了一定的疗效。近年来,胰腺癌的相关基因与预后关系已成为国内外研究的热点。日益增多的研究表明血循环DNA和K-ras基因突变在肿瘤的诊断和预后判断中具有十分重要的意义。 目的 通过对循环DNA和K-ras基因突变的检测,为以清胰化积方为主的中西医综合治疗在晚期胰腺癌中疗效的预测,并寻找清胰化积方潜在有效适用人群提供依据。 方法 第一部分:通过临床回顾性研究,采用Kaplan-Meier方法计算生存期,Log-rank检验进行组间比较,并通过应用Cox比例风险模型对2002年5月至2008年9月期间接受中西医综合治疗的289例晚期胰腺癌患者进行多因素分析,筛选出有独立显著意义的预后因素,并建立预后指数方程。 第二部分:研究循环DNA和K-ras基因突变在晚期胰腺癌诊断中的价值 (1)病例分3组:40例健康对照组,28例胰腺炎或胰腺良性肿瘤,91例晚期胰腺癌;(2)血浆采集方法:健康对照组采集一次,其他良性胰腺肿瘤或胰腺炎以及胰腺癌患者均在治疗前采集一次;(3)循环DNA抽提和纯化;(4)SYBRgreenⅠ荧光染色法定量分析;(5)根据合成引物进行DNA半巢式PCR扩增、纯化;(6)纯化后PCR产物直接测序;(7)绘制循环DNA的ROC曲线;(8)用卡方检验的方式证实血浆中的循环DNA含量和K-ras基因突变在诊断胰腺癌中的临床价值。 第三部分:研究循环DNA和K-ras基因突变在晚期胰腺癌预后中的价值,为清胰化积方为主的中西医综合治疗治疗疗效预测的研究提供依据。 分析在2007年8月至2008年9月期间,接受中西医综合治疗并进行循环DNA和K-ras基因突变检测的91例晚期胰腺癌患者的疗效,采用Kaplan-Meier方法计算生存期,Log-rank检验进行组间比较,并通过应用Cox比例风险模型进行多因素分析,筛选出有独立显著意义的预后因素。 结果 第一部分:2002年5月至2008年9月期间,接受中西医综合治疗的289例晚期胰腺癌患者的一年生存率:22.1%;二年生存率:8.8%;三年生存率:6.3%;五年生存率:3.7%。中位生存期为6.8月。KPS<80、疼痛、腹水、CA19-9≥500 U/ml、、糖耐量异常、GGT≥110U/L、消瘦(体重在3月内减轻≥10%)、手术方式、肝转移和清胰化积中药是影响该治疗模式预后的独立影响因子。根据多因素分析所得预后指数方程,并将患者分成高危组(PI>2),中危组(1.25<PI≤2),低危组(PI≤1.25)。结合治疗情况,调整目前中西医综合治疗方案:低危组以目前的中西医综合治疗模式为主,增加HIFU等新的局部治疗手段的研究;中危组以目前的中西医综合治疗模式为主,在强调胰腺局部放疗的同时加强中药保护性治疗;高危组患者,改为中药加以Gemzar方案为主化疗/动脉灌注化疗的改良中西医综合治疗模式为主,在患者能耐受的前提下可行多次化疗/动脉灌注化疗治疗。 第二部分:循环DNA是辅助诊断晚期胰腺癌的手段之一,对于有远处转移的胰腺癌诊断价值更大;而血浆K-ras基因突变有很好的特异性和阳性预测值,因此也可作为一种新的胰腺癌肿瘤标志物。若进行血浆K-ras基因突变与循环DNA联合检测可提高检测诊断胰腺癌的敏感性,是一种良好的晚期胰腺癌的辅助诊断方法。 第三部分:在2007年8月至2008年9月期间,接受中西医综合治疗并进行循环DNA和K-ras基因突变检测的晚期胰腺癌患者91例,半年生存率:60.2%,一年生存率:27.1%;二年生存率:13.1%。中位生存期为7.4月。外周血循环DNA和K-ras基因第十二密码子的突变是晚期胰腺癌患者的一新的预后指标,外周血循环DNA高水平表达和K-ras基因第十二密码子的突变与晚期胰腺癌生存时间呈负相关,可作为预后判断的重要因素。以清胰化积方为主的中西医综合治疗对于外周血循环DNA中K-ras基因为野生型的患者较为适宜,而发生循环DNA高水平表达和K-ras基因第十二密码子突变的晚期胰腺癌患者,我们要适当调整目前以清胰化积方为主的中西医综合治疗方法以改善这部分患者的生存情况。 结论 1、目前以清胰化积方为主的中西医综合治疗模式在晚期胰腺癌治疗中具有优越性,值得推广。KPS<80、疼痛、腹水、CA19-9≥500 U/ml、糖耐量异常、GGT≥110U/L、消瘦(体重在3月内减轻≥10%)、手术方式、肝转移和清胰化积中药是影响该治疗模式预后的独立影响因子。 2、循环DNA和K-ras基因突变是一种良好的晚期胰腺癌的辅助诊断手段之一,对于有远处转移的胰腺癌的诊断价值更大。 3、循环DNA和K-ras基因第十二密码子的突变可被认为是一个新的晚期胰腺癌的预后指标,循环DNA高水平表达和K-ras基因第十二密码子的突变与晚期胰腺癌生存时间呈负相关,可作为反映中西医综合治疗预后的因素。


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