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肝癌干细胞表面标志物的鉴定与特性研究

朱政  
【摘要】: 第一部分肝癌干细胞表面标志物的鉴定与特性研究 本实验室的前期研究与其它实验室的相关报导均表明造血干细胞表面标志物CD133能够用来从人类肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)中富集肿瘤干细胞(Cancer stem cell,CSC)亚群。但同时也观察到不是所有的CD133~+的细胞都代表真正的干细胞。为了更好的理解肝癌的致病机理,进一步鉴定和研究肿瘤干细胞或初始细胞亚群的特性显得尤为必要。在本研究中,我们证明了肝癌干细胞的表型能够比较精确地被CD133和CD44两种细胞表面标志物的共表达所限定。CD133~+CD44~+的肝癌细胞显示了干细胞特性,包括异常高的增殖潜能,自我更新和分化成非成瘤细胞的能力。体内成瘤实验揭示了先前所显示的CD133~+细胞的高度成瘤性主要是由于其中的CD133~+CD44~+亚群,而不是相应的CD133~+CD44~-亚群所致。此外,CD133和CD44双阳性的细胞嗜好性表达一些干细胞相关基因,并且由于ATP-binding cassette(ABC)超家族转运蛋白的表达上调而变得更加耐药,进一步支持了这些细胞作为肝癌的细胞起源。我们的研究结果表明CD133~+CD44~+的细胞也许代表了真正的肝癌干/祖细胞亚群。这些发现有助于更好的理解肝癌发生发展的过程,并提供了一个更为精确的靶点用于探索更加有效的治疗策略。 第二部分介导多药耐药的ABC超家族转运蛋白在肝癌中表达谱的初步分析 多药耐药(Multidrug Resistance,MDR)是导致癌症化疗失败的主要原因,癌细胞能够交叉抵抗多种结构与功能互不相关的细胞毒性药物。研究表明细胞存在多重的耐药机制,其中最主要的一种机制是由于ATP结合盒(ATP-bindingcassette,ABC)转运蛋白介导的药物外排。我们通过real time RT-PCR和细胞免疫荧光染色的方法检测了几种在正常肝细胞中行使功能的ABC转运蛋白成员(ABCB1,ABCB4,ABCC1,ABCC2,ABCC3和ABCG2)在人类肝癌中的表达谱。初步的研究结果表明这几种ABC转运蛋白在多种肝癌细胞系中均有不同程度的表达,提示它们固有的耐药潜能。另外,我们还发现ABCC2在大多数肝癌细胞系中呈现了最强的表达,为进一步研究其与肝癌耐药的相关性奠定了坚实的基础。


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