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中国人弥漫性大B细胞淋巴瘤免疫学亚型、遗传学异常和BCL2蛋白表达机制的研究

陈燕  
【摘要】: 目的:(1)研究弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)免疫学亚型—生发中心B细胞样(GCB)亚型和非GCB亚型—在中国人群中的分布。(2)研究中国人DLBCL及其免疫学亚型的遗传学异常。(3)探讨中国人DLBCL及其免疫学亚型BCL2蛋白表达的可能机制。 方法:(1)应用免疫组织化学(IHC)EnVision法分析124例来自上海的原发DLBCL中CD10、BCL6、MUM1、GCET1和FOXP1 5种蛋白的表达,采用Hans和Choi两种免疫表型分型法则进行免疫学分型。得到结果与一组114例来自西方多个国家的DLCBL病例的相应结果作比较。(2)应用传统细胞遗传学和间期细胞荧光原位杂交(Interphase fluorescence in situ hybridization,FISH)的方法,对124例中国人原发DLBCL的染色体改变和一些重要基因如IGH、BCL6和BCL2的改变进行检测。作为对比,同时分析216例来自美国Nebraska大学医学中心的原发DLBCL的细胞遗传学资料,其中部分病例的BCL6和BCL2基因位点的细胞遗传学检测结果得到FISH检测结果的验证。运用染色体核型资料分析方法对细胞遗传学资料进行分析。(3)应用IHC EnVision法观察BCL2蛋白表达在124例中国人原发DLBCL及其亚型中的分布情况,并通过分析中国人组DLBCL BCL2阳性病例与阴性病例的细胞遗传学变化,进一步探讨BCL2蛋白在中国人群DLBCL中表达的可能的遗传学机制。同时通过重新分析一组114例来自西方国家的原发DLBCL的GCH数据来分析其BCL2阳性病例与阴性病例的遗传学变化作为对比。 结果:(1)使用Hans法则对124例中国人DLBCL进行分型,27例(22%)为GCB-DLBCL,97例(78%)为非GCB-DLBCL。使用Choi法则进行分型显示34例(27%)为GCB-DLBCL,90例(73%)为非GCB-DLBCL。114例西方DLBCL经Hans法则分型后显示60例(53%)为GCB-DLBCL,54例(47%)为非GCB-DLBCL。经Choi法则分型后显示64例(56%)为GCB-DLBCL,50例(44%)为非GCB-DLBCL。(2)中国人组DLBCL较Nebraska组显著高频率地获得1q21-q42、3、3p21-p25、3q21-qter、7p10-p15、7q11.2-q22、18,19q12-qter和缺失Y(p<0.05)。中国人GCB亚型比非GCB亚型更高频地获得1q41-qter和11q13-q14(p<0.05),而非GCB亚型比GCB亚型更高频地获得3/3p、3/3q和18/18q。中国人组GCB亚型比Nebraska组显著高频地获得1q22-qter和11q13-q21(p<0.05)。而两组的非GCB亚型在染色体的获得和缺失上无明显不同,均以高频地获得3/3p、3/3q以及18/18q为特征。断裂点3q27和t(3;14)(q27;q32)及其变异型分别见于46(39%)和24(20%)例中国人组DLBCL中而仅见于9(4%)和2(1%)例Nebraska组DLBCL中(p<0.05),断裂点18q21和t(14;18)(q32;q21)分别见于57(26%)和55(25%)例Nebraska组DLBCL中,而仅见于6(5%)和4(3%)例中国人组DLBCL中(p<0.05)。两组DLBCL中,t(14;18)(q32;q21)均主要分布于GCB亚型而极少分布于非GCB亚型中(p<0.05)。(3) BCL2的阳性率在中国人DLBCL中为69%(85/124),而在西方人DLBCL中为50%(57/114)(p=0.0054)。在GCB亚型中,中国病人BCL2的阳性率与西方人组相近,分别为47%(16/34)和48%(31/64)。然而在非GCB亚型中,中国病人BCL2的阳性率与西方病人的相比显著增高,分别为77%(69/90)和52%(26/50)(p=0.005)。在西方人群DLBCL中,BCL2的表达在GCB和非GCB亚型中没有明显区别(p=0.850)。然而在中国人DLBCL中,非GCB亚型中BCL2的表达较GCB亚型中的高(p=0.0032)。在中国人和西方人DLBCL中,t(14;18)(q32;q21)和获18/18q与BCL2蛋白表达高度相关。此外,在中国人中,获得3/3q亦与BCL2蛋白表达高度相关。中国人GCB DLBCL和非GCB DLBCL的BCL2表达均与获得18/18q和3/3q相关。 结论:(1)中国人DLBCL的GCB亚型显著低于非GCB亚型,中国人DLBCL的GCB亚型显著低于西方人组,中国人DLBCL的非GCB亚型显著高于西方人组。(2)中国人组DLBCL的细胞遗传学改变显著不同于美国Nebraska组,尤其在GCB DLBCL中,中国人以高频率获得1q41-qter和11q13-q14为特征。中国人DLBCL中,t(14;18)(q32;q21)发生频率极低而BCL6/3q27重排及与其相关的易位高频发生。相反,在Nebraska组DLBCL中,t(14;18)(q32;q21)发生频率较高而BCL6/3q27发生频率较低。(3)中国人DLBCL的BCL2的阳性率较西方人显著偏高,主要是在非GCB亚型中显著偏高。中国人DLBCL中,获得18/18q与BCL2蛋白表达高度相关,此外,获得3/3q也与BCL2蛋白表达相关。中国人非GCB DLBCL中,BCL2蛋白表达与获得18/18q和3/3q相关。中国人GCB DLBCL中,BCL2蛋白表达也与获得18/18q和3/3q相关。


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