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潜在生存优势的乙型肝炎病毒突变株的筛选及肝炎病毒重组的研究

刘伟  
【摘要】: 乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是一种世界范围内广泛流行的致病病毒。目前,世界上超过20亿人被HBV感染,其中约4.5亿人为慢性携带者。每年大约有100万人死于HBV引起的肝硬化和肝癌等疾病。在幼儿期感染的慢性携带者中有约25%死于肝硬化和肝癌。 本研究根据GenBank中已经存在的3044条从临床上克隆到的HBV基因组序列,通过运用生物信息学方法进行系统的分析,筛选出32类具有潜在生存优势的HBV缺失或/和插入突变株。在这些不同类型的病毒株中,发现HBV基因组内较大的缺失(如:1256bp缺失、183bp缺失),严格遵循RNA剪接的GT-AG规则,而HBV基因组内较小的缺失(如:96bp缺失、54bp缺失、6bp缺失),不遵循RNA剪接的GT-AG剪接规则,但是缺失位置存在规律性。并通过对免疫逃逸性和耐药性分析,发现这些不同类型的病毒突变株中,存在耐药病毒株和免疫逃逸病毒株。 随后建立了去除HBV质粒污染,特异性地检测细胞内HBV病毒DNA的方法,研究病毒的复制。并运用上述方法,研究这些类型中最短的基因组序列——TypeⅠ中HBV突变株,发现其能够在反式提供polymerase的情况下形成rcDNA。对于HBV突变株筛选结果的深入研究,除了能更好的理解HBV生活周期,也对HBV的预防研究和临床研究都具有重要的意义。 遗传重组是一种广泛存在的生物学过程和重要的进化机理,它对于生物进化起着关键的作用。生物进化以不断产生可遗传的变异为基础。首先有突变和重组,由此产生遗传的变异,然后才有遗传漂变和自然选择,才有进化。可遗传变异的根本原因是突变。然而,突变的机率很低,而且多数突变是有害的。如果生物只有突变没有重组,在积累具有选择优势的突变同时不可避免积累许多难以摆脱的不利突变,有利突变将随不利突变一起被淘汰,新的优良基因就不可能出现。重组的意义在于,它能迅速增加群体的遗传多样性;使有利突变与不利突变分开;通过优化组合积累有意义的遗传信息。对于病毒而言,不同基因型之间的重组是病毒获得遗传多样性的一种重要途径,被认为在病毒的进化中发挥重要作用。 甲型肝炎病毒(HAV)的亚基因型ⅠA和ⅠB在南非,南美,欧洲和美国流行。本研究首次对31条HAV全基因组序列进行系统发生分析和重组分析,发现三个亚基因型之间的重组事件。这些结果表明,人类可以同时感染不同亚基因型的甲型肝炎病毒,为研究HAV的多样性提供了重要线索。 DHBV常作为HBV等嗜肝病毒科病毒研究的一个重要模型。嗜肝病毒科病毒的复制,包装都是在DHBV中先研究发现的,再在HBV等嗜肝病毒科病毒中肯定的。HBV基因型之间的重组很常见,但是DHBV中尚无报道。本研究通过对GenBank中32条非冗余的DHBV全基因组序列进行系统发生分析,发现这些病毒序列可分为两个基因型:“中国”基因型('Chinese'branch)和“西方国家”基因型('Western country'branch)。这个研究结果跟前人的报道相同。并且发现一株“中国”基因型的序列分离自澳大利亚,而三株“西方国家”基因型的序列却来自中国,暗示这两个基因型存在地区重叠。通过对这32条非冗余的DHBV基因组序列进行重组分析发现两个高度可信的基因型之间的重组事件。本研究首次证实DHBV存在基因型之间的重组,为利用DHBV为模型研究HBV等嗜肝病毒科病毒的重组机制提供帮助。


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