江苏省海门市原发性肝癌时间趋势及相关危险因素队列研究

【摘要】： 原发性肝癌(Primary Liver Cancer, PLC)是全世界第五位常见的恶性肿瘤,也是导致人类死亡的第三大肿瘤类型,而全世界约55%的PLC病例在我国。根据2003我国35个肿瘤登记处的统计结果,PLC发病率最高的县市为：江苏启东、广西扶绥和江苏海门。此次研究的现场即位于上述我国PLC高发区-江苏海门市。 近年来,不同国家及地区的PLC发病与死亡呈现不同的趋势,与各人群危险因素的分布及防控措施的实施有关。海门市自20世纪80年代开展PLC综合防治措施以来,当地人群PLC死亡率自1990年后出现下降趋势,但是,近年来成人PLC死亡趋势未有系统研究。肿瘤及死因传报资料显示当地人群PLC风险仍然居高不下,提示需要对当地男性及女性居民PLC危险因素进行深入分析。男性的PLC风险远高于女性,其性别差异的原因至今未能有系统解释,而HBV感染是PLC高发区最为重要的危险因素,本研究在海门市居民危险因素分析基础上,采用相加模型,评估二者之间的交互作用。我国是肝炎大国,对乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)带来的其它健康结局的影响,本研究也展开系统分析。此外,除了母婴传播获得HBV感染外,成人急性肝炎是否也影响PLC及其他死因的死亡危险及死亡年龄,这种影响是否与急性肝炎的发病年龄有关,也成为此次研究的内容之一。 本研究采用前瞻性队列研究方法,其主要研究内容及研究结果如下： 1.海门市队列概况 研究人群来自我国原发性肝癌高发地区——江苏省海门市,近9万人的人群队列始建于1992年,死因资料收集至2008年底。本研究纳入89789例研究对象进行分析,进入队列时年龄介于25-69岁,其中男性60076例,女性29713例。队列成员乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性率约15.8%。截止至2008年12月31日,队列成员平均随访14.5±3.9年,期间共有6046名研究对象失访,年均失访率约4.6‰。8920例研究对象死亡,其中2035例死于PLC,包括男性1721例,女性314例。队列成员PLC总死亡率为156.59/10万人年,男、女性分别为198.44/10万人年及72.62/10万人年,高于其他地区水平。男女死亡率比约为2.73：1。随着年龄的增长,男女性PLC死亡率均升高,但性别比下降,提示性别差异在高年龄组逐渐减弱。 原发性肝癌及慢性肝病(Chronic Liver Disease, CLD)是海门市HBsAg携带者的主要死因,占男性及女性HBsAg携带者所有死亡的71.2%及61.2%,而这一比例在男女性HBsAg阴性组仅为12.4%及7.9%。 2.海门市男性队列成员PLC死亡率时间趋势分析 将1994年1月1日仍然存活的海门市男性队列成员,划分为不同的出生队列,并将1994-2008年的随访划分为5个随访区间,分析不同出生队列男性随访期间PLC死亡 率的变化趋势。计算PLC标化死亡率,并进行线性回归分析。 男性队列成员的PLC标化死亡率由1994-1996年间的222.78／10万人年下降至2006-2008年间的166.50／10万人年,变化百分比(Percent Change, PC%)为-20.8%,年度变化百分比(Annual Percent Change, APC%)为-2.5%,具有统计学意义(P0.01)。此外,不同年份出生的研究对象表现出不同的时间趋势：1960年之前的出生队列,均呈现PLC死亡率的下降趋势。而1960年之后出生的研究对象,PLC死亡率在随访期间不断上升。究其原因,1960年之后的研究对象,其HBsAg携带率高于之前的研究对象,且PLC死亡病例中HBsAg阳性者的比例较其他出生队列高,因此,HBV高感染率可能是该人群PLC死亡危险升高的原因。然而,尽管1960年之后出生的研究对象PLC死亡率上升,但仍低于之前出生的研究对象在相同年龄时的水平。因此,总体说来,海门市男往成人的PLC死亡率在随访期间降低。但是,1960年之后出生的研究对象,其HBsAg高携带率的原因及PLC死亡率的上升趋势值得关注。 3.海门市队列成员PLC危险因素分析 采用Cox比例风险模型,分别分析男女性PLC相关危险因素,计算其危险度比(Hazard Ratio, HR)及其95%可信区间(95% Confidence Interval,95%CI)。 海门市成年男性可能的PLC危险因素包括：HBV感染(HR=15.97,95%CI：14.29,17.85)、职业为农民(HR=1.32,95%CI：1.17,1.49)、吸烟(吸烟量为1-10、11-20、20及以上(包术年)者较不吸烟者HR分别为1.18、1.20、1.31,且呈剂量反应关系(P-trend0.001)),既往急性肝炎史(相比于无肝炎史者,甲型肝炎、乙型肝炎、肝炎类型(未知)的HR分别为1.36、2.07、1.97)、PLC家族史(HR=1.97,95%CI：1.68,2.32)。轻度饮酒对PLC可能具有保护作用(HR=0.85,95%CI：0.75,0.95),规律饮茶、饮水类型及主食类型未发现与男性PLC死亡危险有关。 海门市成年女性可能的PLC危险因素包括：HBV感染(HR=21.63,95%CI：16.16,28.96)、既往急性肝炎史(相比于无肝炎史者,甲型肝炎、乙型肝炎、肝炎类型(未知)的HR分别为1.60、2.96、2.12)。其他因素,包括职业、PLC家族史、吸烟、饮酒、饮水类型、主食类型,均未发现与PLC死亡之间存在统计学关联。此外,虽然规律饮茶与PLC死亡之间的关联无统计学差异(HR=0.60,95%CI：0.35,1.03),但是,相比于饮茶者,非饮茶者的PLC死亡率高出61.1%,提示饮茶可能对降低女性PLC死亡率起到一定保护作用。 4.性别与HBV感染对原发性肝癌死亡率的交互作用分析 此次研究采用Cox回归模型,以女性HBsAg阴性组的PLC死亡率水平作为基础风险,通过计算相加模型的三个统计量：交互作用相对超额危险度(Relative Excess Risk of Interaction, RERI)、交互作用归因比例(Attributable Proportion of Interaction, API)、S指数(Synergy Index, SI)及其95%可信区间,评估性别与HBV感染对PLC的相加交互作用。 对相关因素(包括年龄、职业、既往肝炎史、PLC家族史、吸烟、饮酒)进行校正后,相加模型的三个交互作用统计量均具有统计学意义(RERI:31.38(95%CI：21.82,40.94)；API：0.57(95%CI：0.53,0.61)；SI：2.37(95%CI：2.05,2.74))。由此表明,男性与HBV感染对原发性肝癌死亡率存在协同作用,即：与女性相比,男性对HBV感染引起的PLC死亡作用更为敏感。男女之间PLC死亡率的巨大差异,在某种程度上可以用这种对HBV感染的敏感性不同来解释,至少对PLC高发区的人群如此。此外,分别对三个不同年龄段的研究对象进行分析,结果表明,这一交互作用在各年龄组均存在,且RERI等统计量随着年龄增长而下降,意味着性别-HBV感染之间的交互作用,对低年龄组的影响更为明显,在高年龄组有所减弱。 5.HBV感染对PLC及CLD死亡率及死亡年龄的影响 海门市队列成员所有慢性肝性相关死亡率为211.22／10万人年,其中74.1%死于PLC。肝硬化及慢性病毒性肝炎是CLD的主要死亡类型,男性、HBsAg阳性均使得PLC及CLD死亡率升高。HBsAg阳性者在各慢性肝性相关死亡病例中占75%-80%。 HBV感染除了使得各死因死亡率水平升高外,还使得男性PLC及CLD死亡年龄较非感染者提前约5-6岁。而对女性而言,HBV感染仅使得PLC死亡年龄提前5岁左右,但对女性CLD死亡年龄无影响。 与其他研究不同,本研究并未发现相同HBsAg携带状况下,性别对同一死因的死亡年龄产生影响(P0.05)。因此,男女性整体死亡年龄的差异,可能由不同研究样本中男女性HBsAg阳性率的差异所造成,而与性别本身无关。 此外,男性HBsAg阳性组及阴性组均表现出以下死亡年龄趋势：慢性病毒性肝炎PLC肝硬化。结合三种死亡结局的临床及流行病学特征,本研究结果提示,HBV慢性感染相关的三组死亡病例之间,患者的HBV基因或其他致纤维化及致癌因素的分布可能存在差异。 6.既往急性肝炎史对PLC及CLD的影响 18.4%的海门队列成员具有既往急性肝炎史,其PLC、CLD死亡率均高于无肝炎史者。具有既往急性乙型肝炎史的研究对象,其其他恶性肿瘤的死亡率也高于无肝炎史者。即使对HBsAg阴性的研究对象,既往肝炎史仍使得男女性各死因死亡率升高。 相同死因的研究对象,其不同类型急性肝炎的发病年龄之间无统计学差异,但是,自急性肝炎发病到研究对象死亡的时间间隔,在各死因中,均以具急性乙型肝炎史的研究对象最短。(如：男性PLC死亡病例,急性肝炎发病到死亡的中位时间间隔分别为甲型肝炎史17.5年、乙型肝炎史12.1年,未报告准确类型肝炎15.5年)。 肝炎发病到PLC死亡之间的时间间隔,随急性肝炎发病年龄的升高而下降。将两个时间变量进行对数转换后,二者之间存在线形相关(P0.0001)。但相比之下,急性肝炎发病后的时间间隔更为重要,尤其对急性乙型肝炎,无论其发病年龄早晚,在发病10-15年后,均应加强其原发性肝癌的监测及随访。