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1-溴丙烷健康危险度评价

李卫华  
【摘要】: 根据蒙特利尔草案,全球已经逐步停止了臭氧层消耗剂含氯氟烃(HCFCs)的生产和消耗。1-溴丙烷(1-BP)被USEPA新替代物政策项目选为HCFCs的替代物,主要用作精密仪器清洗剂、喷雾粘合剂和冷浴去脂剂,其对接触人群的潜在危害不容忽视。 本研究以我国1-BP工厂的职业流行病学调查为基础,结合动物实验,对1-BP毒性相关基因表达谱的改变、1-BP对接触工人的健康影响、人群GSTM1和GSTT1基因的多态性与1-BP神经毒性易感性关系等进行研究,计算职业接触人群中1-BP毒效应的基准剂量。并且在综合文献分析的基础上,对1-BP进行健康危险度评价,提出国内1-BP职业接触限值建议。 以往动物研究表明,1-BP对神经系统、生殖系统具有毒性。然而迄今为止,关于1-BP引发毒性基因水平的研究尚未见报道。我们运用cDNA微阵列和实时定量PCR等方法,研究1-BP引发毒性相关基因的变化,从mRNA水平上探讨1-BP毒性的可能作用机制。研究选用F344/NSIc大鼠12只,随机分为2组,分别吸入新鲜空气或1-BP 5030.00mg/m3(1000ppm)8h。染毒后16h处死大鼠取出睾丸和脑组织,测定基因表达谱的变化。结果显示,在大鼠基因芯片5,087个cDNA微点阵中,有62个基因被1-BP显著下调,3个基因显著上调。其中包括性激素合成相关基因细胞色素P450芳香化酶(Cypl9a),谷胱苷肽S-转移酶(GSTT1),肌酸激酶(Ckb),髓鞘和淋巴细胞蛋白(Mal)和S100的钙结合蛋白(S100a4)。归类分析结果显示绝大多数变化的基因与蛋白质/脂类代谢相关,其次与应激防御反应相关。实时定量PCR证实了1-BP可引起Cyp19a、S100a4、GSTT1和Mal的下调。本研究提示急性高剂量染毒1-BP可引起大鼠Cypl9a、S100a4、GSTT1、Mal等基因的下调,提示其可能通过内分泌干扰和氧化应激效应而导致神经和生殖毒性。 1-BP对人群健康影响的流行病学研究资料很少。本研究对国内1-BP生产厂工人进行了调查,旨在探讨1-BP对职业接触人群的健康影响,为1-BP健康危险度评价以及制订国内职业接触限值提供依据。按1:1比例选取年龄配对的接触组和对照组女工各71人。作业环境中1-BP的监测运用直读式检气管和个体采样器测定。对工人进行问卷调查、神经行为学测试、胫神经和腓神经电生理检查、振动觉检查、血常规、血生化和激素等检查。结果显示,作业环境中1-BP的浓度范围为0-402.40 mg/m3(0-80ppm),平均值32.19 mg/m3(6.40ppm),工人接触时间加权平均浓度(TWA-8h)范围为0.35-535.19mg/m3(0.07-106.40ppm),平均值14.08 mg/m3(2.80ppm)。与对照组相比,1-BP接触工人的运动神经传导速度(MCV)(44.8±8.7m/s)和感觉神经传导速度(SCV)(45.5±4.9m/s)下降、远端潜伏期(DL)延长(7.5±2.1ms)、足趾振动觉降低(双足音叉振动延迟时间分别为6.2±4.4 s和5.7±4.4 s)、神经行为学POMS量表中愤怒情绪得分增高(21.0±5.5),紧张、疲劳、迷茫等情绪得分降低,差异具有统计学意义(p0.05);接触组白细胞(21.0±5.5×103/μL)、红细胞(3.9±0.4×106/μL)、血红蛋白(121.1±14.g/L)和肌酸激酶(82.0±27.5 IU/L)均显著降低,差异有统计学意义(p0.05),血清总蛋白(8.0±0.5g/dL)、乳酸脱氢酶(335.2±356.6 IU/L)、促甲状腺激素(3.6±2.3μIU/mL)和卵泡刺激素水平(18.7±24.4mIU/mL)显著上升,,差异有统计学意义(p0.05)。研究提示,1-BP接触可能影响工人外周神经和中枢神经系统,并引起血液及生化学指标的异常。 基因芯片研究结果表明,1-BP能引起大鼠GSTT1基因表达发生显著的变化。人群中GSTM1和GSTT1基因存在多态性现象,对这两个基因的多态性与1-BP神经毒性易感性关系的研究在1-BP职业危害的预防控制、1-BP接触人群的健康保护等方面将有重要的意义。本研究探讨了谷胱甘肽S转移酶基因多态性对1-BP接触者神经传导速度的影响。选择116名1-BP接触工人为接触组,133名无1-BP接触史的工人为对照组,用神经电生理检测技术测定工人的运动神经传导速度、感觉神经传导速度和远端潜伏期,用等位基因特异性扩增(ASA)方法检测两组GSTT1和GSTM1基因型的分布。结果表明,GSTT1基因多态性和1-BP接触对工人的SCV和DL的影响有交互作用,SNK两两比较结果显示,与对照组GSTT1基因携带者相比,接触组中GSTT1基因缺失型工人的SCV明显减慢[分别为(45.3±5.0)m/s和(40.1±5.3)m/s]、DL明显延长[分别为(6.3±1.3)ms和(8.3±2.0)ms],差别有统计学意义(P0.05);去除交互项后的两因素方差分析显示,GSTT1基因多态性对工人的MCV有独立的影响(P0.05)。未发现GSTM1基因多态性对接触者外周神经传导速度有影响。研究提示,GSTT1基因多态性与接触者对1-BP外周神经毒性的易感性有关。 基于职业人群资料,我们计算了1-BP毒性基准剂量。使用美国环保局提供的BMD软件对1-BP毒效应的基准剂量进行评估,选择10%为基准反应值,95%可信限,选择拟合度最佳的模型来计算BMD和BMDL。以远端潜伏期为1-BP诱导的神经毒效应的敏感终点,计算出1-BP接触工人TWA-8h的BMD和BMDL分别为36.77 mg/m3(7.31 ppm)和21.73 mg/m3(4.32 ppm);以血清肌酸激酶作为血液生化效应终点计算的BMD和BMDL分别为88.28 mg/m3(17.55 ppm)和44.82 mg/m3(8.91 ppm);以血清促甲状腺激素作为血液效应终点计算的BMD和BMDL分别为47.23 mg/m3(9.39 ppm)和31.54 mg/m3(6.27ppm),均高于以DL为终点计算得出的基准剂量,提示DL延长是1-BP毒性的最为敏感的指标。 在以上研究及相关文献综合分析的基础上,对1-BP的健康危害进行了危险度评价。根据1-BP的暴露资料确定,1-BP人体主要的暴露途径为职业接触。对1-BP的危害认定主要来源于动物实验资料,以及少量的人群研究资料。动物实验可以证实1-BP导致大鼠的发育毒性、生殖毒性和神经毒性的结论,且毒性呈剂量-效应关系;尚无明确证据表明1-BP具有血液毒性、遗传毒性和致癌性。根据大鼠吸入染毒发育毒性实验计算出的BMDL为1534.15 mg/m3(305ppm);根据吸入染毒两代生殖毒性实验得出雌性生殖毒性的LOAEC为1534.15 mg/m3(305ppm)、NOAEC为503.00 mg/m3(100ppm);另两项生殖毒性实验得出1-BP生殖毒性的LOAEC为1006.00 mg/m3(200ppm)、NOAEC为503.00 mg/m3(100ppm)。目前没有关于人体接触1-BP的发育毒性资料。1-BP中毒个案报道以及职业流行病学调查结果均证实了1-BP的神经毒性。 我国目前尚未制订1-BP职业接触限值的标准。基于职业人群资料的剂量-效应关系和BMD值,以及参照国外EPA和ACGIH提出的1-BP接触限值,我们建议国内1-BP职业接触限值TWA-8h为25.15 mg/m3(5 ppm),对1-BP接触工人应定期检测神经功能及血生化,及早发现职业健康危害,保护工人健康。 综上所述,本研究进行了1-BP职业流行病学调查,首次报道1-BP接触工人出现运动神经远端潜伏期延长、振动觉减弱等神经异常,以及血清肌酸激酶降低和促甲状腺激素水平升高的血液生化学改变。基于人群资料研究计算出1-BP神经毒性的BMD和BMDL分别为36.77 mg/m3(7.31 ppm)和21.73 mg/m3(4.32 ppm);1-BP血液影响的BMD和BMDL分别为47.23 mg/m3(9.39 ppm)和31.54 mg/m3(6.27 ppm)。本研究建议国内1-BP职业接触限值TWA-8h为25.15 mg/m3(5 ppm)。此外,研究还提示GSTT1基因缺失型人群可能为1-BP诱发毒性的易感人群。


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