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精神分裂症的体液代谢组学研究

杨景雷  
【摘要】:精神分裂症是最常见的精神疾病之一,其发病率在全世界不同文化地理区域中均为1%左右。精神分裂症是一种多因素疾病,是由遗传因素和外界环境共同作用的复杂疾病,遗传因素约占80%。目前在发病机理的研究上,研究人员只是提出了各种可能的假说,分子机制仍未最终阐明。 临床上,精神分裂症的诊断依赖于医生对病人阳性症状和阴性症状表型的主观判定。由美国精神病学会、世界卫生组织分别制订的诊断系统DSM- IV、ICD-10是目前精神分裂症的基本诊断工具,通过量表对症状表型进行定性和定量描述。精神分裂症表现为一组临床症状,个体差异性大,不同患者表现出来的临床特征不同。缺乏准确的表型定义造成的结果是对精神分裂症的诊断出现偏差。 系统生物学是研究复杂疾病的有效策略,它包括基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学等不同层面的技术平台。代谢组学是生物系统內源性代谢物的综合分析,体现某一具体时刻的基因功能、酶活性和生理状态。疾病状态通常表现出代谢平衡的破坏,代谢组学研究一方面发现生物体液内的生物标记物,为临床诊断、疾病分型、疗效评价、毒理研究等提供化学标签;另一方面,通过发掘生物标记物背后的代谢网络变化,为相关研究提供线索。 本课题基于气相色谱飞行时间质谱联用(GC-TOFMS)为分析平台,考察了精神分裂症病人与健康对照在血清和尿液代谢物组层面的差异。血清中甘油酸、二十碳烯酸、3-羟基丁酸、丙酮酸和胱氨酸组成的诊断模块,在62对年龄性别匹配的病人和对照组成的训练集中曲线下面积为0.945,在50例病人和48例对照组成的独立验证集中曲线下面积为0.895,表明对血清样本中这些物质的定量具有辅助临床诊断的潜力。特别是,将尿液中的3-羟基丁酸加入到这一诊断模块,在训练集和验证集中的曲线下面积都达到1,表明该模块的分类效果等同于临床诊断的结果。分析体液中差异代谢物背后的代谢网络为精神分裂症病理研究提供新的证据和线索。血清中高浓度的中长链脂肪酸和尿液中中短链脂肪酸表明患者体内脂代谢被上调,这可能源于大脑血糖供应不足,血清和尿液中3-羟基丁酸的富集证明了这点,因为后者是大脑能量的又一供体。这些为精神分裂症的能量代谢紊乱提供了代谢组层面的证据,有利的补充了基因组和蛋白组的理论假设。血液中的胱氨酸为神经细胞谷胱甘肽提供半胱氨酸,精神分裂症病人血清中胱氨酸的降低可能源于大脑氧化压力的增加,后者招募大量胱氨酸进入谷胱甘肽合成途径以对抗活性氧。谷氨酸是大脑中最重要的兴奋性神经递质,也可在系统能量不足时转化为α-酮戊二酸进入TCA循环产生ATP。一般的,脑组织中的谷氨酸被包裹于血脑屏障而不受血液系统中因饮食导致的谷氨酸水平波动的影响。本研究发现精神分裂症病人血清中谷氨酸浓度异常升高,正常代谢之外的谷氨酸用于补充能量异或调节谷氨酸-GABA平衡,值得我们进一步研究。 在建立体液分子标记物组成的疾病诊断工具的同时,我们还考察了患者经过4周治疗后血清代谢物组的变化,发现服用氯丙嗪、氯氮平和利培酮后患者代谢物组趋于健康对照,而使用两种药物的患者其血清代谢物组与健康对照更为接近。这表明血清代谢物组有潜力用于药效评价并指导用药。


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