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基于超临界CO_2强化溶液分散法制备营养素脂质体前体的研究

夏菲  
【摘要】:脂质体前体以固体形态存在,能有效地解决脂质体液态时易出现的聚集沉降、磷脂氧化水解以及包封药物泄漏等物化稳定性差的问题。它是一种带有有效成份的干燥的流动性好的颗粒,临用前分散于水中即可得到脂质体悬浮液。但是,目前常规的制备方法还存在稳定性差、制备耗时、溶剂残留等问题,无法满足工业生产需要。超临界CO_2强化溶液分散法不仅工艺简单,而且整个生产过程溶剂残留低,绿色环保无污染,在制备脂质体前体方面有巨大应用前景。目前,还没有超临界CO_2强化溶液分散法制备脂质体前体的系统研究,只有少量文献进行相关报道,对于超临界CO_2强化溶液分散法制备脂质体前体的影响因素的研究,制备过程中各因素的影响规律的研究仍很缺乏。 本课题利用超临界CO_2与有机溶剂互溶性强,制备的微粒粒度分布窄等特性,提出了超临界CO_2强化溶液分散法制备脂质体前体,然后水化脂质体前体制备脂质体的绿色工艺路线,构建了脂质体前体制备的绿色新工艺。建立了高压相平衡测定装置,为研究脂质体前体制备的影响因素与规律提供了理论依据。并对超临界抗溶剂法过程中涉及到的影响因素和规律进行了深入研究,为脂质体前体的工业化生产提供了理论依据和技术参数。对制备的脂质体前体进行了动物实验效果评价,为脂质体前体的临床应用提供了实验依据。主要结论如下: 1.通过测定CO_2+DCM+EtOH,CO_2+EtOH+C_6H_(14)以及HPC+EtOH+CO_2三种三元体系在不同温度和组成下的浊点和泡点压力,对超临界CO_2强化溶液分散法过程的相平衡进行研究。组成不变时,随着温度的升高,体系泡点压力增大;温度不变时,随着CO_2量的增大,体系泡点压力增大。极性较强的溶剂对体系相平衡的影响比极性较弱的溶剂要大。用PR-EOS方程成功对体系CO_2 +EtOH+ C_6H_(14)的相平衡数据进行了拟合。该研究为脂质体前体制备奠定了理论基础。 2.以辅酶Q10为辅酶类模型,粉末磷脂、胆固醇为壁材,考察了体系温度、压力、组成等对脂质体载药量的影响,用SEM, XRD, DLS和TEM对脂质体前体和脂质体进行了表征。确定了用超临界CO_2强化溶液分散法制备辅酶Q10脂质体前体的最佳条件:以体积比13:12的二氯甲烷和无水乙醇为混合溶剂,压力8.0MPa,温度35℃, CoQ10和PC质量比为1:10,胆固醇和PC的质量比为1:3。在此条件下,CoQ10载药量为8.92%。脂质体前体水化后可得到单分散粒径为50nm左右的脂质体悬浮液。说明通过超临界CO_2强化溶液分散法制备辅酶Q10脂质体前体,并通过脂质体前体水化得到脂质体的工艺路线可行。 3.以维生素D3为维生素模型药物,氢化磷脂为壁材,确定了最佳条件:压力8.0MPa,温度45℃, VD_3和HPC质量比为1.5:10, VD_3载药量为12.89%。在此条件下,VD_3载药量为12.89%,包埋率接近100%。通过与薄膜分散法制得的脂质体进行比较,发现脂质体前体水化后得到的脂质体粒径更小,粒度分布更均匀。说明该工艺路线相对常规方法薄膜分散法具有一定优势。通过SEM、TEM、XRD和DLS对脂质体前体和脂质体的表征,对脂质体前体水化得到脂质体的水化机理进行了研究,发现通过超临界CO_2强化溶液分散法得到的matrix结构对水化得到高包埋率的脂质体有促进作用。 4.以叶黄素为植物营养素模型药物,氢化磷脂为壁材,详细考察了实验条件对脂质体前体形貌、载药量的影响,确定了制备脂质体前体的最佳条件:压力8.0MPa,温度35℃,溶液流速1ml/min。在此条件下,叶黄素载药量为55mg/g,脂质体包埋率达90%以上,二氯甲烷溶剂残留量极低,为7.2ppb。通过动物实验发现,叶黄素脂质体的抗氧化活性较好,并且有明显的剂量依赖性。说明本文提出的将活性物制备成脂质体前体,临用前水化成脂质体的过程,对活性物的生物活性没有破坏,且溶剂残留量低,该工艺路线为脂质体前体工业化生产提供了新思路。


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