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配位聚合物纳米颗粒pH响应性药物释放体系

邢磊  
【摘要】:配位聚合物(Coordination Polymers, CPs)是一类新兴的材料,它是以无限选择的金属离子或金属簇为节点,以有机配体作为联结体搭建起来的。因此这种材料在气体吸附、催化、离子交换、磁性和传感等方面具有潜在的应用价值。最近,人们正在致力于合成纳米尺度的配位聚合物并将其应用于生物成像和药物传递,但只有很少报道将其用于刺激响应性的传递系统。近年来,由于响应性药物释放系统有利于提高生物利用度以及降低毒副作用,所以此系统吸引了人们广泛的研究兴趣。而在这些响应性释放系统中,pH响应性输送系统备受关注,它是一种有效地治疗癌症的策略,因为大多数肿瘤组织的细胞间质pH值比正常组织和血液的偏低(pH=5.7-7.8),内吞进入胞内细胞器后pH值还会进一步下降,尤其是在内涵体(pH=5.5-6.0)和溶酶体(pH=4.5-5.0)。 目前,人们主要利用化学键(包括静电作用力、极性、疏水力、氢键、共价键等)的形成与破坏构筑了pH响应性的药物释放系统。本文以配位聚合物纳米颗粒为载体开发了一种基于配位键的pH响应性药物释放系统,并对这个体系的普适性进行了系统性的研究。根据药物分子配位能力的不同,分别构筑了“配体-金属”和“主体-金属-配体”的配位结构、核-壳结构的配位聚合物纳米颗粒,以及配位聚合物包裹的载药介孔二氧化硅纳米颗粒。当环境的pH值降低时,会引起配位聚合物中配位键的断裂,从而实现药物配体分子或包裹/包覆的药物分子的释放。 第一章,本课题的研究背景和选题意义。介绍了智能响应性释放系统,尤其是pH响应性释放系统的载体及响应性的化学键,以及配位聚合物在药物传递中的应用。最后概述了论文选题意义和研究内容。 第二章,配位聚合物纳米颗粒的pH响应释放体系。首先研究了金属离子和不同配体分子的配位键的pH响应性,通过紫外可见吸收光谱考察了各种不同金属与配体间配位键的pH响应性的形成和断裂。实验结果表明,配位键的形成与断裂对外界pH值的变化非常敏感,这为本章配体分子形成纳米颗粒及其pH响应性释放的可行性提供了理论依据。其次,本章通过反相溶剂沉淀法构筑了“配体-金属”和“主体-金属-配体”的配位键结构,它们均表现出良好的pH响应的释放行为。最后,本章通过紫外可见光谱监测了释放体系中配体分子的状态。结果表明,酸性越强,释放出的游离态配体越多,在pH6.0溶液中为配位体状态,而在pH5.0溶液中则表现为两种的混合态。 第三章,核-壳结构配位聚合物纳米颗粒的pH响应性药物释放体系。本章首先通过反相溶剂沉淀和配位诱导聚合的方法制备了核配位聚合物纳米颗粒,但此纳米颗粒在生理缓冲液中并不稳定,会缓慢解离而释放出药物分子。然后通过配位诱导聚合的方法合成了核-壳结构配位聚合物纳米颗粒,这明显提高了核配位聚合物纳米颗粒在生理缓冲液中的稳定性,并且还表现出良好的pH响应的释放行为。这种pH响应释放的特性主要是由配位壳层中配位键的pH响应性断裂来实现的。细胞毒性试验研究表明,游离药物和BIX-Zn配位聚合物基本无细胞毒性,核配位聚合物纳米颗粒具有微弱地杀死细胞的能力,核-壳结构配位聚合物纳米颗粒可以明显抑制HeLa细胞的生长。 第四章,配位聚合物包覆的介孔二氧化硅纳米颗粒(MSNs)的pH响应性药物释放体系。首先,以CTAB为模板剂,F127为分散剂,TEOS为硅源,合成了二维六方p6mm的MSNs材料,为了构筑下一步的配位诱导聚合物的包裹,需在MSNs表面嫁接氨基官能团,萃除表面活性剂后负载药物,但此时MSNs材料在生理缓冲液中不稳定,会缓慢释放出装载的药物,最后用配位诱导聚合的方法包裹载药的MSNs材料,明显提高了载药MSNs材料在生理缓冲液中的稳定性,而且还表现出良好的pH响应的释放行为。此pH响应释放的特性主要是由于配位壳层中配位键的pH响应性断裂来实现的。细胞毒性试验研究表明,游离药物和载体材料表现出很低的细胞毒性,而配位聚合物包覆的载药MSNs材料可以明显抑制HeLa细胞的生长。激光共聚焦和TEM研究表明,配位聚合物包覆的载药MSNs材料会很快被肿瘤细胞内吞,包裹层BIX-Zn迅速瓦解,暴露出结构完整的MSNs材料,从而释放出荧光分子(TPT)。 第五章,对论文全部的研究内容进行了总结并提出了展望。


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