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糖皮质激素受体在免疫性肝损伤中对髓系抑制性细胞的调控效应及机制研究

刘焕荣  
【摘要】:背景:糖皮质激素受体(glucocoticoid receptor, GR)是保守的核受体家族中的一员,与相应配体结合被激活后,通过与核内靶基因上特定的DNA序列结合而调控基因的转录,从而调控免疫细胞的活化或功能,进而达到抑制炎症发生和发展的目的。然而,髓系抑制性细胞(myeloid derived-suppressor cells, MDSCs)作为一种新发现的具有免疫抑制功能的细胞,是否也会受到GR的调控,尚未见报道。第一部分GR和MDSCs在免疫性肝损伤中的表达变化目的:研究MDSCs在免疫性肝损伤中的比例变化,并进一步研究MDSCs的变化是否伴随GR的变化。方法:对正常组、LPS肝损伤组和LPS肝耐受组中小鼠脾脏细胞进行MDSCs表面染色和细胞内GR染色,通过流式细胞术分析各组中MDSCs的变化以及细胞中GR表达的差异。结果:1.与正常组相比,LPS肝损伤小鼠脾脏中的MDSCs比例略有下降,而LPS肝耐受小鼠中的MDSCs则明显增多;2.GR在LPS肝损伤组MDSCs中的表达明显低于正常组,而在LPS肝耐受组中MDSCs的表达则明显高于正常组和LPS肝损伤组。结论:在免疫性肝损伤模型中,脾脏MDSCs及其GR表达均下调,提示GR和MDSCs在免疫性肝损伤的发病中发挥着一定的作用。第二部分GR在免疫性肝损伤中对MDSCs的调控效应目的:研究GR在免疫性肝损伤中对MDSCs的调控效应。方法:1.将小鼠分为2组,实验组和模型组,实验组预先给予GR激动剂地塞米松(Dexamethasone, Dex)处理,观察各组小鼠生存率变化,并检测小鼠血清TNF-α的水平,和MDSCs的功能变化(抑制T细胞增殖、细胞因子分泌等);2.将小鼠分为4组,模型组和实验组(激动剂Dex单独处理组、抑制剂RU-486单独处理组、Dex和RU-486联合处理组),检测小鼠血清TNF-α的水平,以及MDSCs的功能变化;3.将小鼠随机分为5组:LPS肝损伤组、LPS肝耐受组、LPS耐受+Dex处理组、LPS耐受+RU-486组、LPS耐受+Dex+RU-486组,检测小鼠血清TNF-α的水平和MDSCs的功能变化。结果:1.GR激动剂Dex改善了LPS肝损伤小鼠的生存率,并明显增强了MDSCs的功能,其中MDSCs在LPS肝损伤保护中发挥着至关重要的作用;2.GR抑制剂RU-486可以抵消Dex降低血清TNF-α、ALT水平的效应,同时也使Dex增强MDSCs功能的作用被解除;3.在LPS肝耐受模型中,与LPS肝损伤模型相比,GR激动剂Dex进一步降低了小鼠体内TNF-α、ALT水平,也增强了MDSCs的免疫抑制功能。结论:GR通过增强MDSCs的功能,即抑制T细胞增殖和TNF-α分泌,促进IL-10分泌,抑制了LPS肝损伤的发生、发展,促进了LPS肝耐受对机体的保护作用。第三部分MDSCs在免疫性肝损伤中的调控机制目的:探讨MDSCs在保护免疫性肝损伤中的调控机制。方法:1.检测各组小鼠血清中N0含量的变化,以及脾脏MDSCs中iNOS、 ArgniaseI的mRNA水平的变化;2.分离各组小鼠脾脏MDSCs进行体外实验,给予L-NMMA处理后,检测其抑制T细胞增殖的效应,并检测其分泌TNF-α的能力。结果:1.GR激动剂Dex处理的小鼠外周血中N0含量增多,脾脏MDSCs的iNOS转录水平升高;2.分离脾脏MDSCs并用L-NMMA抑制N0产生后,MDSCs的免疫抑制功能明显降低。结论:MDSCs通过N0途经来抑制T细胞增殖和TNF-α分泌和促进IL-10分泌,进而在免疫性肝损伤中发挥保护作用。


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