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齐拉西酮对LPS引起的小胶质细胞活化作用的研究

孙希玲  
【摘要】:背景:精神分裂症是一种致残性极高的慢性重性精神疾病,人群终生患病率近1%,其病理机理至今仍未明确。研究显示,神经元的毒性损害与精神分裂症大脑结构变化和病程进展有关,而氧化应激启动的小胶质细胞活化,产生大量致炎性自由基、细胞因子等可以对神经元造成直接的毒性损害。诱导性NO合酶(i NOS)和NADPH氧化酶(NOX2)是小胶质细胞氧化应激的关键酶,i NOS和NOX2的激活可以产生一系列细胞因子从而对神经元产生损伤,抑制这两个关键酶的表达和激活可以抑制小胶质细胞的活化从而对神经元细胞产生保护作用。目的:通过利用脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)建立小胶质细胞在体和离体炎症模型,聚焦于小胶质细胞活化的关键酶i NOS和NOX2及其活化后的氧化应激产物,来探讨在体和离体中非典型抗精神病药物对活化小胶质细胞活化的作用并探索其作用的机制。方法:1、通过腹腔注射LPS建立在体动物脑内系统炎症模型;2、运用ELISA法检测齐拉西酮对离体小胶质活化后NO表达的作用。3、通过免疫印迹法(Western blot)检测不同浓度齐拉西酮对在体和离体小胶质细胞诱导性一氧化氮合酶(i NOS)蛋白表达的作用;4、通过western blot的方法检测齐拉西酮对在体小胶质细胞NOX2亚单位gp91phox表达的影响。5、通过Oxyblot方法检测药物对在体和离体小胶质细胞蛋白氧化(蛋白羰基化水平)的作用;6、通过实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测齐拉西酮对在体和离体小胶质细胞i NOS m RNA的作用。结果:在体部分:1、LPS引起纹状体部位i NOS表达的升高;2、LPS引起的纹状体部位i NOS的升高可以被齐拉西酮抑制而不能被舒必利抑制。3、LPS对纹状体部位NOX2亚单位gp91phox的表达无明显作用。4、齐拉西酮能抑制LPS引起的蛋白羰基化产物的升高。5、齐拉西酮能抑制LPS引起的i NOS m RNA的升高。离体部分:1、齐拉西酮可以抑制LPS引起小胶质细胞活化所释放的NO量;2、齐拉西酮可以抑制LPS引起的BV-2小胶质细胞内i NOS以及i NOS m RNA的表达增高。3、齐拉西酮能抑制BV-2小胶质细胞活化后细胞蛋白羰基化产物的升高。4、、LPS和齐拉西酮对BV-2小胶质细胞NOX2亚单位gp91phox的表达无明显作用。结论:非典型抗精神病药物可以通作用于小胶质细胞的两个关键酶i NOS以及NOX2来抑制小胶质细胞的活化,从而对神经元产生保护作用,但其作用机制尚需进一步探索。意义:我们对于非典型抗精神病药物对于小胶质细胞活化作用机制的研究,有助于我们明确新型抗精神病药物的药物作用机理、指导临床合理用药,更有助于我们深刻理解精神分裂症的病因机制,为明确精神分裂症临床治疗的新靶标提供理论基础,并为人类最终治愈精神分裂症找到科学的金钥匙。


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