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超声耦合超临界二氧化碳制备纳米药物和载体及其机制研究

贾竞夫  
【摘要】:纳米药物可以解决难溶性药物的水溶性差、生物利用度低等问题,并且可以通过表面修饰实现多种医疗功能,是目前医药领域的研究热点。传统制备纳米药物的方法存在产物粒径不易控制、有机溶剂残留多、表面活性剂用量大等缺陷,实际应用并不理想。超临界加强溶液分散法(SEDS)是纳米药物制备的前沿方法,具有环境友好、粒径可控、操作温和等诸多独特的优势,在近年有了长足的发展。然而,目前该方法仍然存在考察参数众多、晶态物质纳米化不易、纳米产物形成机制不明确等不足,且无法实现纳米药物的多功能修饰,这些都是目前超临界CO_2方法制备纳米药物发展的瓶颈。因此,本文采用超声耦合超临界CO_2方法,在SEDS材料相行为和参数作用机制的研究基础上,以姜黄素纳米粒、姜黄素脂质体前体、壳聚糖-氧化石墨烯纳米载体的制备为模型,突破了常规SEDS难以制备小分子晶态物质纳米粒的局限,揭示了超声在超临界CO_2方法制备纳米药物过程中形貌控制、简化操作参数、提高载药量等作用并探讨了相关机制,建立了超声耦合超临界CO_2对纳米药物载体进行功能性修饰的新方法。具体研究内容及结论如下:1)采用自制设备对甘草酸、氢化磷脂、姜黄素在超临界CO_2、有机溶剂和溶质组成的三元体系中的相行为进行了研究,其中采用多种半经验模型对甘草酸的溶解度进行了拟合,拟合结果证明了模型在测定范围内的适用性。药物在三元体系中的溶解度都随着有机溶剂含量的提高而显著增大,也随着压力的升高而增大,但受温度的影响则比较复杂。另外,溶解度与物质的分子极性和分子量有关。依照得到的相平衡数据进行计算,证明选定药物材料通过SEDS形成微粒是可行的,对后续方案的设定具有指导意义。2)通过SEDS制备氢化磷脂、甘草酸和七叶皂苷纳米粒,对操作参数的作用机制进行了探讨,揭示了纳米药物制备中操作参数对产物形貌控制的作用规律,建立了简化SEDS制备纳米药物的参数调整次序和设定原则。结果表明,纳米药物的形成主要依赖于成核生长机制,受过饱和度相关参数影响较大。另外探讨了SEDS制备纳米药物中材料对产物形貌的影响,发现常规SEDS对无定型物质和大分子物质的纳米产物制备十分有效;但如姜黄素、叶黄素等小分子晶态物质的纳米粒制备则需要对SEDS进行改进。3)采用超声耦合SEDS法制备了姜黄素纳米粒,建立了针对小分子晶体物质制备纳米药物的方法。结果表明,超声在姜黄素纳米粒的制备过程中具有提高过饱和度、提高传质的作用及热效应。超声功率的增大会引起系统内姜黄素的过饱和度增大,姜黄素的形貌从针状或棒状结构向晶体生长受限的形貌(不规则小块状和球状)转变。通过射流光学照片的分析,证实了提高超声功率可以加速液体溶液和CO_2之间的传质速度。实验结果还显示,流体的传质速度决定了产物的均一性,而过饱和度则决定了产物的形状。超声具有的多项作用,大大简化了SEDS制备纳米药物的参数考察和优化过程。4)采用超声耦合SEDS制备了姜黄素脂质体前体(CPL),并用响应面法对制备过程进行了优化,对CPL的缓释系统与其形貌之间的关系进行了研究。当HSPC和姜黄素的质量比例增加时,CPL的形貌逐渐从分别沉淀方式向Matrix结构转变,包封率(EE)也随之增加,但HSPC用量的增多会导致载药量下降。超声在CPL制备的过程中,可以加快传质过程,获得形貌均一的产物;可以提高过饱和度,与HSPC载体分子对姜黄素分子的作用共同抑制姜黄素微粒的晶体生长,从而降低HSPC的用量,提高产物的载药量;对于热敏感性高的材料,需要控制超声功率在一定值以下。总的来说,采用超声耦合SEDS方法可以获得质量稳定的CPL,且可以提高药物的载药量,药物释放则可以通过操纵CPL的形貌来进行控制。5)采用超声耦合超临界CO_2的方法合成了壳聚糖-氧化石墨烯纳米药物载体(CS-NGO)。用电镜、红外光谱、X射线光电子衍射谱等手段对CS-NGO的形貌和结构进行了表征,结果显示壳聚糖和GO之间形成了酰胺键,并在酸性和生理盐水中具有良好的稳定分散性。这一反应过程依赖于超声和超临界CO_2的协同作用,超声在CS-NGO制备中具有破碎材料、增加反应物分子碰撞几率、提供反应能量的作用,超临界CO_2则具有疏松聚合物分子、作为低粘度反应介质、避免逆反应发生的作用。研究建立了实现纳米药物载体功能性修饰的超声耦合超临界CO_2这一“绿色”方法。


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