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靶向抑制TCTP在急性髓系白血病治疗中的作用研究

夏迪  
【摘要】:白血病是一种常见的危及生命的造血系统恶性肿瘤,目前临床上主要的治疗手段仍是化疗。由于传统的细胞毒化疗方法缺乏特异性,毒副作用大,且往往出现复发、耐药等现象,因此,探索低毒有效的白血病治疗新途径在临床上具有重要意义。在前期的研究工作中,我们通过二维电泳联合质谱技术系统地分析了维甲酸诱导基因-G(retinoic acid-induced gene G,RIG-G)表达前后U937细胞内蛋白表达谱的变化情况,发现翻译控制肿瘤蛋白(translationally controlled tumor protein,TCTP)是RIG-G表达后显著下调的蛋白之一。TCTP是一种在真核生物细胞中广泛存在的蛋白质,在细胞增殖以及凋亡中具有重要作用,它与多种肿瘤的发生发展有着密切关系。在本论文的第一部分中,我们建立了可诱导型TCTP表达抑制的急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)细胞克隆及其对照。研究显示,抑制TCTP表达后,AML细胞的增殖受阻,凋亡增加。进一步将稳定干扰TCTP表达的AML细胞克隆接种于免疫缺陷小鼠的皮下,形成的皮下移植瘤体积和质量均显著低于对照组;对瘤块进行免疫组化和免疫荧光分析发现,TCTP表达被干扰的移植瘤中促增殖蛋白Ki67水平显著低于对照组,凋亡相关指标TUNEL阳性率则显著高于对照组。这些实验结果表明,靶向抑制TCTP的表达的确能够诱导AML细胞凋亡,抑制细胞增殖,有望成为治疗白血病的新途径。在本研究中,我们还检测了部分AML患者骨髓原代细胞中的TCTP水平,发现与非白血病患者相比TCTP蛋白水平在AML患者骨髓中呈现普遍的高表达,提示TCTP有可能成为白血病临床诊断和疗效跟踪的新标志。在本论文的第二部分中,我们对TCTP靶向药物舍曲林在AML细胞中的生物学作用进行了研究。舍曲林是一种临床上常用的抗抑郁药物。有研究表明,它能够与TCTP蛋白直接结合,促进TCTP向细胞外分泌,从而达到靶向抑制细胞内TCTP蛋白水平的效果。我们的研究发现,无论在AML细胞株还是在AML患者的骨髓原代细胞中舍曲林均能够显著抑制细胞生长,促进细胞凋亡。此外,我们还发现,舍曲林处理后的AML细胞会出现明显的自噬特征,且这种自噬现象能够在一定程度上促进舍曲林诱导的细胞凋亡和增殖抑制。我们的结果为进一步探讨TCTP作为白血病治疗的新靶点提供了实验依据,也为寻找白血病治疗的新途径提供了新的思路。


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