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Chemerin调控多囊卵巢综合征颗粒细胞胰岛素抵抗的机制研究

李小雪  
【摘要】:研究背景及目的:多囊卵巢综合症(Policystic ovarian syndrome,PCOS)患者卵巢局部易出现胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR),颗粒细胞的IR可能会导致排卵障碍和类固醇激素合成分泌异常。Chemerin是新型的脂肪因子,与机体的炎症,细胞分化和糖脂代谢密切相关。然而,PCOS患者卵巢局部颗粒细胞IR的发病机制以及chemerin在其中的作用尚未阐明。因此本课题旨在探索卵巢局部chemerin对PCOS患者颗粒细胞的IR的作用及发生机制。研究方法:采用普通PCR,western blot和免疫荧光验证chemerin以及受体CMKLR1在颗粒细胞上的表达。收集non-PCOS组、PCOS with IR组和PCOS without IR三组患者的卵泡液和血清并提纯其颗粒细胞抽取m RNA,采用免疫检测试剂盒检测卵泡液和血清中chemerin的浓度,及用Real-time PCR方法检测未培养颗粒细胞chemerin m RNA含量。体外培养的颗粒细胞中添加chemerin,用si RNA介导的方法敲低趋化因子样受体1(Chemokine-like receptor 1,CMKLR1)后,用western blot浆膜分离和18F-FDG标记法检测chemerin-CMKLR1对颗粒细胞胰岛素抵抗的影响。体外添加胰岛素检测其对颗粒细胞中chemerin表达的影响。用Real-time PCR和western blot方法检测自噬相关基因和相关蛋白的表达。将患者颗粒细胞中自噬相关基因含量与临床代谢指标进行相关性分析探索自噬在介导chemerin诱导胰岛素抵抗中的作用。研究结果:(1)PCOS with IR患者的颗粒细胞对胰岛素刺激敏感程度降低,其颗粒细胞在胰岛素刺激后胰岛素受体底物1(Insulin receptor substrate 1,Irs1)的307位点丝氨酸磷酸化增强,Akt磷酸化下降,葡萄糖摄取能力减弱;(2)PCOS with IR患者卵泡液和血清中chemerin的含量显著增高,其颗粒细胞中chemerin m RNA含量也显著增高;(3)Chemerin可诱导颗粒细胞发生胰岛素抵抗,通过增加颗粒细胞中Irs1的307位点丝氨酸磷酸化,导致Akt磷酸化和葡萄糖转运蛋白4(Glucose transporter-4,GLUT4)转位降低,最终减弱葡萄糖的吸收能力;(4)敲低CMKLR1后,chemerin诱导的胰岛素依赖性的葡萄糖代谢通路的损伤可被逆转;(5)胰岛素可梯度促进培养的颗粒细胞chemerin的表达;(6)PCOS患者颗粒细胞自噬异常激活,自噬相关基因BECN1、ATG5、ATG7m RNA的含量显著增加,自噬标记蛋白LC3BII与LC3BI的比例显著增加,而自噬底物sqstm1/p62蛋白的含量显著减少;(7)患者颗粒细胞中自噬相关基因与血清基础睾酮,空腹胰岛素,卵泡液和颗粒细胞中chemerin含量等指标呈正相关,提示PCOS患者颗粒细胞自噬可能参与chemerin诱导的胰岛素抵抗过程。研究结论:PCOS患者卵巢局部升高的Chemerin可促进颗粒细胞胰岛素抵抗的发生,在PCOS的发生发展起重要作用。


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