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单核/巨噬细胞在急性胰腺炎中作用机制的研究

武婧华  
【摘要】:目的:急性胰腺炎(AP)目前尚无有效的临床靶向治疗策略,对其损伤和修复的机制认识仍然存在很多不足。近些年发现免疫细胞,尤其是单核/巨噬细胞在急性胰腺炎的病理过程中发挥重要作用,本课题组的前期研究发现M1型巨噬细胞参与急性胰腺炎的急性损伤且一氧化碳(CO)通过抑制M1对AP起到保护作用,接下来本人的课题将围绕急性胰腺炎的病理机制和治疗展开以下研究:1)进一步从单核细胞浸润的角度探讨一氧化碳的保护作用分子机制;2)立足于急性胰腺炎损伤修复的角度去探寻单核/巨噬细胞在这一过程中的表型及作用机制。通过以上两部分的研究,我们可以进一步了解急性胰腺炎的免疫病理机制,为开发免疫诊疗提供新的思路和理论基础。方法:1)在第一部分中:首先,通过构建雨蛙肽诱导的AP模型并进行CO干预,用流式细胞仪检测观察AP早期胰腺中单核细胞的数量;其次通过实时荧光定量PCR以及多细胞因子试剂盒分析CO干预组/对照组AP小鼠胰腺中各趋化因子和细胞因子的基因及蛋白表达,从中确定差异表达的相关细胞因子/趋化因子;最后,通过注射CO预处理的单核细胞到正常的AP小鼠中发现CO是否对单核细胞有直接影响,进一步通过内吞实验、Ca~(2+)释放实验、a4β1整合蛋白特异性配体(VLA-4)的结合实验及与胞内共定位免疫荧光染色实验确定了CO对单核细胞迁移影响的分子机制。2)在第二部分中:首先,我们建立了AP损伤修复模型并通过HE和Ki67染色分析,确立了AP损伤修复的关键节点;其次结合免疫荧光染色结果和流式细胞分析法,确定了参与AP损伤修复的巨噬细胞数量及表型;进一步通过脂质体吞噬清除巨噬细胞实验验证了巨噬细胞对急性胰腺炎修复的影响;最后分离AP损伤修复关键节点的胰腺巨噬细胞进行RNA-Seq高通量分析探索急性胰腺炎损伤修复过程中巨噬细胞M2型极化及腺泡细胞增殖的分子机制。结果:1)在AP早期阶段,一氧化碳通过阻止炎性单核细胞(CD11b~+Ly-6C~(hi))CCL2/CCR2信号轴介导的内吞作用和胰腺组织CCL2的表达,影响了单核细胞从外周血迁移到受损的胰腺。2)在AP损伤修复阶段,巨噬细胞通过IL4R极化为M2型巨噬细胞,促进了急性胰腺炎的损伤修复。结论:1)一氧化碳通过对急性胰腺炎早期炎性单核细胞(CD11b~+Ly-6C~(hi))从外周血到胰腺的迁移有抑制作用;2)巨噬细胞的M2型极化对急性胰腺炎损伤修复阶段有促进作用。


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