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共载阿霉素及Dbait的环境敏感型胶束的构建及其靶向脑胶质瘤放化疗的研究

焦秀秀  
【摘要】:胶质瘤是原发性颅内肿瘤中最常见的类型,约占所有恶性脑肿瘤的80%。目前,手术切除辅助化疗联合放疗是治疗脑胶质瘤的标准方式,但是,胶质瘤对放疗不敏感,BBB和BBTB的存在又导致颅内抗肿瘤药物浓度较低,并且胶质瘤浸润性生长的特性导致术后易复发,治疗效果不佳。同步放化疗是脑胶质瘤治疗的研究热点,而放射增敏剂是逆转肿瘤辐照抗性的重要手段,本课题应用广谱抗癌药阿霉素和放射增敏剂Dbait,通过Angiopep-2靶向修饰的胆固醇多肽胶束递送至肿瘤细胞内,并研究其联合辐照治疗对脑胶质瘤的体内外抑制作用。本课题第一章构建了新型的肿瘤微环境敏感的多肽胶束ch-Kn(s-s)R8-An(n=3,5,7),并以p EGFP质粒为基因药物模型,对载基因多肽胶束的体外性质进行考察。采用固相合成法将胆固醇、赖氨酸、精氨酸、基质金属蛋白酶-2底物肽及Angiopep-2合成两亲性嵌段共聚物,通过自组装形成多肽胶束,再经DTSSP交联形成交联胶束ch-Kn(s-s)R8-An(n=3,5,7)。交联胶束在270nm左右有紫外特征吸收峰,说明胶束ch-Kn(s-s)R8-An中二硫键交联成功。CMC实验结果表明二硫键交联可以降低胶束的CMC值,有助于增加胶束的结构稳定性。通过对ch-Kn(s-s)R8-An/p EGFP的载基因能力、细胞转染能力及细胞毒性考察发现,当N/P=10时,ch-K5(s-s)R8-An/p EGFP胶束具有最佳载基因能力及细胞转染效率,而且其对BCECs细胞和U251细胞的细胞毒性均较低。细胞摄取实验发现ch-K5(s-s)R8-An/p EGFP可特异性靶向BCECs细胞和U251细胞,对体外BBB具有较高的跨膜效率,且被胶质瘤细胞摄取后可从内涵体中逃逸,使药物在细胞质中降解扩散进入细胞核内发挥药效。本课题第二章成功制备了共载DOX和放射增敏剂Dbait的多肽胶束ch-K5(s-s)R8-An/(Dbait-DOX),对其基本性质及体外抗脑胶质瘤作用进行了考察。当N/P=10时,载药胶束的粒径在140nm左右,电位在20m V左右,胶束对DOX的载药量为15.8±1.3%。体外释放特性实验结果表明,ch-K5(s-s)R8-An/DOX可以快速响应肿瘤细胞内环境模拟条件,在p H 5.5和富含还原性物质DTT条件下DOX的累积释放率迅速上升。激光共聚焦实验表明多肽胶束可以有效的将DOX和Dbait同时递送至肿瘤细胞的细胞质及细胞核内。体外细胞实验结果显示,ch-K5(s-s)R8-An/(Dbait-DOX)联合低剂量辐照处理的细胞存活率和克隆形成率均显著低于其他组(p0.05),细胞凋亡率(42.70%)远高于其他组(p0.01)。另外,Western blot实验证实了多肽胶束可以有效的将Dbait递送至U251细胞中,导致细胞内的γ-H_2AX增加,抑制DNA损伤部位及时修复,从而达到放疗增敏作用,最终DOX和Dbait协同抑制U251细胞的增殖并促进细胞凋亡,提高放化疗疗效。本课题第三章构建了U251胶质瘤原位裸鼠模型,通过体内实验考察了共载DOX和Dbait的多肽胶束ch-K5(s-s)R8-An/(Dbait-DOX)联合低剂量辐照对脑胶质瘤的疗效。活体成像及脑部冰冻切片结果表明,多肽胶束ch-K5(s-s)R8-An/(Dbait-DOX)可以通过Angiopep-2的修饰有效跨越血脑屏障并蓄积在脑胶质瘤组织内。多肽胶束ch-K5(s-s)R8-An/(Dbait-DOX)联合低剂量辐照治疗,肿瘤生长抑制实验及HE染色切片结果显示,共载DOX和Dbait并联合低剂量辐照对体内脑胶质瘤的生长具有协同抑制作用,肿瘤组织的Western blot和荧光免疫组化实验结果表明,多肽胶束可有效将Dbait递送至裸鼠的脑胶质瘤组织内,并促进肿瘤细胞内的γ-H_2AX的表达增加从而抑制脑胶质瘤细胞的DNA修复。另外,安全性实验表明该多肽胶束体内安全性高,无明显的毒性作用,可以有效降低DOX的全身毒性尤其是心脏毒性。本课题研究了共载化疗药物DOX和放射增敏剂Dbait的胶束联合放疗对脑胶质瘤的作用,为脑胶质瘤和其它肿瘤的临床治疗提供了新思路。


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