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孕早期血清同型半胱氨酸水平与妊娠期高血压疾病的相关性分析

孙峰  
【摘要】:目的1、探讨孕早期血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12、空腹血糖及血脂水平(总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇)与妊娠期高血压疾病发生的相关性。2、分别探讨孕早期血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平与妊娠期高血压及子痫前期发病的相关性分析。3、分别探讨早孕期血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平及与子痫前期轻度和重度的相关性。4、运用代谢组学气相色谱-质谱(GC-MS)检测技术探讨妊娠期高血压疾病与正常妊娠组间是否存在差异代谢物和代谢通路。方法1、收集2015年10月到2016年2月在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产科建卡产检并分娩的单胎孕妇中257例妊娠期高血压疾病患者,同期1020例妊娠期血压正常、无蛋白尿的妊娠妇女作为对照组。比较两组的一般情况、孕期体重增加情况、孕早期(11-13周)血清同型半胱氨酸、空腹血糖、血脂水平及妊娠结局的不同。2、收集2016年3月到2016年10月在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产科建卡产检并分娩的孕妇。最终总共有4712名孕妇纳入本队列研究。最终有147名孕妇进展为子痫前期(包括子痫前期轻度103例,子痫前期重度44例),147名进展为妊娠期高血压,同期4418名孕妇血压正常、无蛋白尿者作为对照组。比较各组间一般情况、孕早期血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平及妊娠结局,分别探讨早孕期(11-13周)血清同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平与妊娠期高血压、轻度子痫前期、重度子痫前期的相关性。3、收集2016年9月到2016年11月在上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院产科建卡产检并最终分娩的单胎孕妇。诊断为妊娠期高血压疾病15例,血压正常、无妊娠期并发症(糖尿病、甲状腺疾病等)足月单胎分娩孕妇为对照组22例,配比孕妇年龄。采用气相色谱飞行时间质谱联用(GC-TOFMS)技术对两组孕妇分娩前血浆样本进行检测。通过主成分分析(PCA)和(正交)偏最小二乘判别分析(O)PLS-DA比较两组血浆代谢图谱,并结合t检验寻找组间差异性表达代谢物。变量权重值(Variable important in projection,VIP)大于1且p0.05的变量被认为是差异变量。通过MetaboAnalyst对差异代谢物进行通路富集分析。结果1、妊娠期高血压疾病组初产妇比率明显高于对照组(85.6%vs.73.4%,P0.001)。从受孕方式看,妊娠期高血压疾病组中的辅助生殖率明显高于对照组(12.06%vs.6.67%,P0.05)。同时,妊娠期高血压疾病组中有高血压家族史的患者占比为24.51%,高于对照组18.73%(P0.05)。两组间孕妇年龄及教育水平均无差异。2、妊娠期高血压疾病组的早产率(孕周37周)为12.84%,明显高于对照组3.73%(P0.001),分娩剖宫产率为67.7%,高于对照组的49.8%(P0.001)。分娩新生儿的平均出生体重和出生身高均小于对照组(P=0.031和0.02)。两组间新生儿的性别差异无统计学意义(P=0.831)。3、妊娠期高血压疾病组超重(BMI24–27.9 kg/m~2)和肥胖(BMI≧28 kg/m~2)的占比明显高于对照组(33.8%vs.14.4%,P0.001)。总孕期增重(GWG)明显超过对照组(中位数:16.89 vs.14.69kg,P0.001)。孕期体重增加超过指南推荐标准的占65.7%,远高于对照组(42.84%)(P0.001)。此外,与对照组相比,妊娠期高血压疾病组孕妇的妊娠期体质量指数(BMI)增加过多者占比是5.4%,明显高于对照组(1.5%,P0.001)。4、多因素Logistic回归分析进一步显示,与正常体重女性相比,孕前超重的女性(BMI24–27.9 kg/m~2)患妊娠期高血压疾病的风险升高(aOR2.038,95%CI 1.362,3.049),孕前肥胖的女性(BMI≧28 kg/m~2)患妊娠期高血压疾病的风险高达3倍(aOR3.36,95%CI1.623,6.956)。参照美国医学研究院(IOM)对孕期增重的建议,孕期体重增加超过标准范围的孕妇,患有妊娠期高血压疾病的风险增加1.5倍(aOR1.5,95%CI1.028,2.195)。5、妊娠期高血压疾病组孕妇孕早期血清同型半胱氨酸(Hcy)、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度显著高于对照组(P0.05),而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和维生素B12(VitB12)浓度明显低于对照组(P0.05)。两组间总胆固醇(TC)和叶酸浓度无统计学差异(P0.05)。6、多因素Logistic回归分析显示孕早期血清高同型半胱氨酸(Hcy)、空腹血糖(FBG)水平是妊娠期高血压疾病发病的危险因素(aOR分别是1.15和2.15,95%CI分别为1.027,1.293和1.546,3.012)。回归分析未显示血脂水平(TC,TG,LDL-C,HDL-C)、叶酸和维生素B12水平与妊娠期高血压疾病发病有明显相关性。7、队列研究显示妊娠期高血压(gestational hypertension,GH)和子痫前期(preeclampsia,PE)的孕妇年龄均高于对照组(P值分别为0.028和0.016)。同时妊娠期高血压组和子痫前期组的BMI均高于对照组(P0.001)。子痫前期孕妇教育水平低于对照组(P=0.031),而妊娠期高血压孕妇大多为初产妇(P=0.012)。妊娠结局显示妊娠期高血压组和子痫前期组的分娩孕周均低于对照组,差异显著(P分别为0.009和0.001)。子痫前期组新生儿出生体重明显低于对照组(3.35±0.43 vs.3.11±0.66 kg,P0.001)。8、重度子痫前期组孕妇孕早期血清同型半胱氨酸水平明显高于对照组(8.50±1.18vs.7.33±1.53μmol/L,P0.001)。轻度子痫前期组和妊娠期高血压组的孕早期同型半胱氨酸水平与对照组相比虽然有轻度升高,但无统计学意义。孕早期血清叶酸和维生素B12的水平各组间比较无明显差异。9、校正BMI、年龄、产次、分娩孕周、教育水平等因素后结果显示与对照组相比,孕早期高同型半胱氨酸水平发生重度子痫前期风险明显增高(aOR 1.12,95%CI,1.06–1.20),而与子痫前期轻度和妊娠期高血压的发生无明显相关性。10、妊娠期高血压疾病组与正常对照组血浆代谢图谱间存在显著差异,并筛选出差异代谢物有47种,17个代谢物在妊娠期高血压疾病组血浆中含量升高,30个代谢物在妊娠期高血压疾病组血浆中含量降低。差异代谢物通路富集分析显示丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸代谢(P=0.000378,impact=0.37),甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸代谢通路(P=0.00003,impact=0.29),β-丙氨酸代谢(P=0.0008,impact=0.28),组氨酸代谢(P=0.03,impact=0.20),赖氨酸生物合成(P=0.01,impact=0.18),烟酸和烟酰胺代谢(P=0.03,impact=0.12)与妊娠期高血压疾病的相关性显著。结论1、孕前体质量指数(BMI)、总孕期增重(GWG)和孕早期高血清同型半胱氨酸、空腹血糖水平是妊娠期高血压疾病发生的高危因素。2、妊娠期高血压疾病孕早期血脂浓度与对照组相比虽有差异,但未发现孕早期血脂浓度与妊娠期高血压疾病发生的显著相关性。3、孕早期血清同型半胱氨酸水平是发生重度子痫前期的独立危险因素。孕早期血清同型半胱氨酸水平与妊娠期高血压和轻度子痫前期发病无明显相关性。4、与正常对照组相比,孕早期血清叶酸和维生素B12水平在妊娠期高血压和子痫前期孕妇中均没有差异。5、妊娠期高血压疾病呈现出不同于正常妊娠妇女的血浆代谢图谱特征,血浆中多种代谢物的含量显著改变,并伴有多种代谢通路的异常。


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