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左沙托烷眼用凝胶剂的制备、初步药效学-药动学研究及其机制探讨

于平  
【摘要】:青光眼是由于眼压升高引起的进行性视神经退行性疾病,是第二位的致盲性眼疾。其发病在全球及中国均呈增长趋势,是严重危害健康的多发病和常见病。开发具有降低眼内压同时又具有视神经保护作用的多靶点抗青光眼作用的新药,符合青光眼病理特征和国际化新药开发趋势。左沙托烷是以丁公藤碱II为先导化合物定向合成并拆分而成的自主原创手性胆碱M受体激动剂,研究表明其具有良好的降低眼内压作用,为治疗青光眼的候选药。前期研究发现,左沙托烷的滴眼溶液制剂存在着药效持续时间短,生物利用度低等问题。近年来,凝胶制剂成为局部外用制剂的研究热点。凝胶剂具有吸收速度快、生物利用度高、良好的生物相容性、质地均匀、易于涂展和洗除并可制作缓控释制剂等特点。为此,本课题对眼用原位凝胶制剂进行了探讨。通过配制不同比例的泊洛沙姆188和泊洛沙姆407,筛选出符合要求的温度敏感型的左沙托烷眼用原位凝胶制剂并检测了其缩瞳和降眼压作用。研究结果表明,温度敏感型的左沙托烷原位凝胶制剂,在室温或冷藏等体外环境中能够保持流动性较好的溶液状态。而滴入眼内,随着眼球局部生理温度的升高,左沙托烷原位凝胶制剂发生相变而形成半固体凝胶状。其初步药效学评价的实验结果表明,与左沙托烷滴眼溶液制剂相比,左沙托烷温度敏感型原位凝胶制剂能够显著增强其缩瞳和降眼内压作用并显著地延长作用时间。表明左沙托烷温度敏感型原位凝胶制剂为理想的眼用制剂具有潜在应用价值。在左沙托烷原位凝胶制剂的药动学研究中,采用高效液相色谱质谱分析技术(High performance liquid chromatography mass spectrometry,HPLC-MS/MS),检测新西兰大白兔房水及耳缘静脉血中左沙托烷药物含量。发现,左沙托烷原位凝胶制剂在房水中的药物浓度及有效浓度的持续时间均显著高于其溶液型滴眼制剂。而在外周静脉血中未检测出左沙托烷药物。结果表明,左沙托烷温度敏感型原位凝胶制剂能显著提高眼球局部的药物浓度,延长其在房水中的滞留时间长,且全身吸收极少。虽然上述研究显示左沙托烷具有良好的缩瞳和降低眼内压作用,但是能否如同其他胆碱受体激动剂一样,对神经损伤尤其是视神经损伤具有保护作用?为此,在氯化钴(Cobalt Chloride,CoCl_2)诱导PC12和原代视网膜神经细胞低氧损伤模型及SD(Sprague Dawley)大鼠视网膜缺血再灌注(ischemia-reperfusion,I/R)损伤模型基础上分别进行探讨。实验表明,低氧和I/R能够引起神经细胞活性的降低及缺失、神经细胞凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2、caspase-3的异常表达及β淀粉样蛋白(β-Amyloid Protein,Aβ)生成增多等视网膜神经损伤。左沙托烷能够显著地改善由氯化钴及I/R引起的视网膜神经损伤,而此作用可被选择性胆碱M1受体抑制剂所阻断,表明左沙托烷可通过激活胆碱M1受体实现其对视网膜神经细胞的保护作用。


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