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线粒体介导的NLRP3炎症小体的活化在肥胖相关性血管损伤中的作用研究

刘鹏昊  
【摘要】:第一部分NLRP3炎症小体活化在OLETF大鼠血管损伤中的作用及机制研究目的:肥胖导致的血管损伤与慢性系统性炎症相关。NLRP3炎症小体被认为是介导炎症的关键分子之一,但其在肥胖相关性血管损伤中的作用机制尚未阐明。我们在肥胖OLETF大鼠中,探讨NLRP3炎症小体活化是否参与了肥胖导致的血管损伤。方法:选用3月龄和12月龄雄性OLETF大鼠及其同系正常对照LETO大鼠,应用血管环实验检测胸主动脉舒张功能;应用透射电子显微镜观察血管超微结构的改变;应用蛋白免疫印迹法检测主动脉eNOS、NLRP3炎症小体及线粒体动态演变相关蛋白的表达水平。结果:分别比较3月龄和12月龄大鼠,发现12月龄OLETF大鼠呈现高血脂、高血糖的特征;胸主动脉内皮依赖性舒张功能较同月龄LETO大鼠显著下降,同时伴随主动脉eNOS表达减少、巨噬细胞浸润及内膜增厚。这些效应与NLRP3炎症小体活化相关,表现为肥胖OLETF大鼠主动脉NLRP3、Caspase-1及IL-1β的表达增加。此外,伴随着血管壁组织氧化应激水平的增加,OLETF大鼠主动脉的线粒体融合相关蛋白OPA1表达降低,线粒体分裂相关蛋白DRP1、自噬相关蛋白ATG5和LC3B表达增加,结论:实验结果表明肥胖相关的代谢紊乱可诱导线粒体融合分裂动态失衡和NLRP3炎症小体活化,导致血管炎症和内皮损伤。第二部分SIRT3介导的NLRP3炎症小体活化在肥胖相关性血管内皮损伤中的作用及机制研究目的:巨噬细胞介导的炎症反应在肥胖导致的血管内皮损伤中发挥重要作用,NLRP3作为胞内感受危险信号的模式识别受体参与了血管炎性损伤的发展进程。已有的研究表明NLRP3炎症小体的活化与线粒体功能障碍有关,而SIRT3作为调控线粒体能量代谢和自由基代谢的关键酶,对于线粒体稳态的维持至关重要。本研究以巨噬细胞线粒体功能研究为切入点,探讨SIRT3介导的线粒体稳态参与调节NLRP3炎症小体的活化在肥胖相关性内皮损伤中的作用机制。方法:分离提取受试者(超重/肥胖组和健康对照组)的外周血单个核细胞(PBMC),检测SIRT3、NLRP3炎症小体、脂质过氧化物、抗氧化酶及线粒体动态演变相关蛋白的表达。在THP-1巨噬细胞中转染SIRT3基因慢病毒过表达载体,检测SIRT3过表达对于棕榈酸(palmitate)诱导的线粒体功能障碍和NLRP3炎症小体活化的影响;收集THP-1巨噬细胞条件培养基作用于人主动脉内皮细胞(HAECs),检测胶原I(Collagen-I),平滑肌肌动蛋白α(α-SMA),细胞间黏附分子-1(ICAM-1)及血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的表达。结果:我们收集了24例超重/肥胖人群和24例正常体重人群的外周血单个核细胞,发现与正常体重人群相比,超重/肥胖人群的外周血单个核细胞中SIRT3表达下降,而NLRP3及Capase-1的表达升高;且线粒体分裂相关蛋白DRP1、自噬相关蛋白ATG5及LC3II表达下调。应用棕榈酸刺激THP-1单核/巨噬细胞株建立炎症模型,发现SIRT3下降伴随NLRP3炎症小体表达的升高,且线粒体活性氧增加,应用过表达SIRT3慢病毒转染细胞或应用线粒体活性氧清除剂Mito-TEMPO,可显著抑制NLRP3炎症小体的组装,增加线粒体的分裂,促进细胞自噬。进一步收集经上述处理的条件培养基,孵育内皮细胞,棕榈酸处理组巨噬细胞条件培养基可促进内皮细胞Collagen-I,α-SMA,ICAM-1及VCAM-1的表达,应用IL-1β中和抗体可有效逆转上述效应,表明内皮损伤的部分效应由IL-1β介导;同时过表达SIRT3的巨噬细胞条件培养基可显著逆转内皮细胞Collagen-I,α-SMA,ICAM-1及VCAM-1的表达。结论:研究结果表明SIRT3通过调控线粒体的动态演变,改善线粒体功能进而抑制NLRP3炎症小体的活化,从而改善肥胖导致的血管内皮损伤。


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