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血管紧张素转换酶2与Nephrin信号、肾脏炎症及纤维化调控

陈来江  
【摘要】:目的:肾素血管紧张素系统(RAS)与肾脏炎症和纤维化的发生发展过程密切相关。作为一种单羧基肽酶,血管紧张素转换酶2(ACE2)可将RAS的主要效应子——血管紧张素II(Ang II)催化生成Ang-(1-7)。研究表明ACE2过表达可明显减轻心血管重构和炎症现象,但其对肾脏炎症与纤维化是否起调控作用目前尚未完全阐明。本研究旨在探讨在高血压和动脉粥样硬化状态下ACE2对肾脏炎症、纤维化及结构功能损伤中的调控作用及其可能机制。方法:采用11-12周龄以C57BL/6为背景的ApoE基因敲除(ApoEKO;ApoE~(-/-)),ACE2基因敲除(ACE2KO;Ace2~(-/y)),ApoE/ACE2双敲除(DKO;ApoE~(-/-)Ace2~(-/y))小鼠及野生型(WT)小鼠作为研究对象,利用微泵每天输入Ang II(1.5 mg/kg)和/或给予重组ACE2(2 mg/kg),为期两周,对照给予安慰剂或生理盐水。用尾套法测定小鼠血压水平。采用实时荧光定量PCR、Western印迹及Masson染色等技术观测小鼠肾脏组织ACE2、Nephrin水平、促炎症细胞因子和趋化因子表达及纤维化信号改变,并利用透射电镜技术观测小鼠肾脏超微结构改变。结果:与正常对照小鼠相比,Ang II微泵诱导的ApoEKO小鼠和高血压小鼠血压水平均明显升高,而肾脏组织Nephrin水平下调。在ApoE/ACE2 DKO小鼠中,ACE2基因缺失促使小鼠收缩压水平升高和肾脏AT1受体表达增加,伴有小鼠肾脏Nephrin和Ang-(1-7)水平下调与促炎细胞因子/趋化因子包括白介素(IL)-1β、IL-6、IL-17A、RANTES、ICAM-1、TNF-α、TNFRSF1A表达增加。有趣的是,在ApoE/ACE2 DKO和ApoEKO+Ang II组小鼠中,肾功能紊乱和超微结构损伤明显加重,伴有血浆肌酐、尿素氮的水平增加以及血浆和肾脏Ang II水平升高。重组ACE2干预治疗可以逆转高血压小鼠和ApoEKO小鼠中Ang II介导的肾脏Nephrin表达减少,并促进肾脏Ang-(1-7)水平增加。更重要的是,重组ACE2干预可抑制ApoEKO小鼠中Ang II介导的TNF-α/TNFRSF1A信号增加,最终减轻肾脏炎症因子生成及肾功能紊乱现象。此外,重组ACE2治疗可大大降低Ang II输注的ApoEKO小鼠肾脏组织转化因子(TGF)-β1、I型胶原及mTOR-ERK1/2磷酸化信号,导致小鼠肾间质纤维化和超微结构损伤减轻。然而重组ACE2治疗对小鼠肾脏TNFRSF1B、III型胶原及血浆脂质水平没有明显影响。结论:在高血压和动脉粥样硬化状态下存在肾脏Nephrin信号下调,而肾脏组织中炎症反应增强及结构损伤明显。在ApoEKO小鼠中,ACE2基因缺失可通过影响TNF-α/TNFRSF1A信号加重肾脏炎症损伤。而重组ACE2治疗通过改善Ang-(1-7)和Nephrin水平,抑制TNF-α/TNFRSF1A及mTOR-ERK1/2磷酸化信号,最终减轻ApoEKO小鼠肾脏炎症、间质纤维化及肾脏结构损伤,提示ACE2/Ang-(1-7)信号有望成为治疗高血压和动脉粥样硬化性肾损害的新靶点。


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