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TIGIT/CD155介导的胃癌肿瘤微环境调控机制研究

徐丹铧  
【摘要】:【目的】探讨TIGIT/CD155信号轴在胃癌肿瘤微环境中的调控作用。明确其对胃癌肿瘤细胞及浸润淋巴细胞功能的影响,以期阐明其在胃癌发生、发展中的作用及相关分子机制。【方法】通过生物信息学分析,寻找与胃癌肿瘤微环境中T细胞浸润呈高度正相关的免疫抑制分子。获取临床胃癌患者样本,进行流式细胞分选,验证数据库分析结果。将胃癌细胞系与PBMCs进行共培养,探究胃癌细胞对免疫细胞功能的影响。加入TIGIT单抗或PD1单抗,探讨TIGIT单抗及PD1单抗对免疫细胞功能以及胃癌细胞增殖的影响。通过数据库分析,比较CD155在胃癌组织和正常组织间的表达差异。获取临床胃癌患者组织样本,检测比较CD155在两组样本间的蛋白表达水平。通过细胞功能实验探讨胃癌细胞自身表达的CD155对其增殖能力、迁移和侵袭能力的影响。通过富集通路分析,寻找CD155可能影响的通路,并检测其中关键分子的蛋白水平变化。【结果】TIGIT和PD1与胃癌肿瘤微环境中T细胞浸润呈高度正相关。对临床胃癌样本的流式细胞分选结果表明,相对于癌旁组织及外周血,患者的胃癌组织中的CD3+或CD8+T细胞上表达更多的TIGIT和PD1。在胃癌细胞系BGC-823上过表达CD155或PDL1后,分别与PBMCs进行共培养后,细胞因子IL2、IFN-γ和TNF-α的分泌量发生了减少,而IL10的分泌量有所增多。联合加入TIGIT或PD1单抗对细胞进行处理,其IL2和IFN-γ的表达量明显增高,并且可以明显减弱胃癌细胞的增殖能力。CD155在肿瘤样本中的表达均明显高于正常样本。在胃癌细胞系中干扰CD155的表达后,胃癌细胞的增殖能力,迁移和侵袭能力均发生明显减弱。富集通路分析结果提示CD155与细胞周期调控相关。在胃癌细胞中干扰CD155的表达后,Cyclin D1、CDK4、CDK6等分子的表达量明显减少,同时Hedgehog通路中的Gli1分子转录功能失活。【结论】TIGIT/CD155信号轴可以抑制胃癌肿瘤微环境中浸润免疫细胞的功能,引起肿瘤免疫逃逸。同时,TIGIT/CD155信号轴可以通过Hedgehog通路调控胃癌肿瘤细胞增殖转移,促进胃癌进展。


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