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下调PAK5通过抑制P-gp表达提高卵巢癌对紫杉醇敏感性

邹竞慧  
【摘要】:第一部分PAK5和P-gp与上皮性卵巢癌相关性的临床研究目的测定上皮性卵巢癌(EOC)组织中PAK5、P-gp的表达,研究PAK5和P-gp与EOC临床因素的相关性,为预测EOC进展及患者预后提供指导。方法研究对象为2013年1月至2015年6月在上海交通大学医学院附属新华医院妇科接受手术治疗,且经病理确诊为EOC的患者,回顾整理患者的病理类型、FIGO分期、细胞分化和化疗耐药等临床资料,并用免疫组织化学方法测定EOC中PAK5和P-gp的表达量,分析PAK5和P-gp在EOC组织中的表达情况及与临床资料的关系。结果1.在EOC患者组织中,单因素分析,PAK5的阳性率在FIGO分期晚期组高于FIGO早期组(91.2%vs55.6%),细胞低分化组高于中高分化组(81.8%vs 47.3%)。以上差异均有统计学意义(P0.01)。PAK5与病理类型阳性率无明显差异(P0.05)。P-gp的阳性率在FIGO分期晚期组高于FIGO早期组(97.0%vs44.4%),细胞低分化组高于中高分化组(90.9%vs52.6%)。以上差异均有统计学意义(P0.01)。PAK5与病理类型阳性率无明显差异(P0.05)。2.PAK5阳性率在耐药组高于敏感组(59.0%vs20%),差异有统计学意义(P0.05)。P-gp阳性率在耐药组高于敏感组(68.1%vs0%),差异亦有统计学意义(P0.001)。结论1.PAK5和P-gp在EOC组织中均呈高表达。2.PAK5和P-gp阳性表达量与FIGO晚期、细胞分化不良和化疗耐药有关,对预测上皮性卵巢癌疾病发展及患者预后有重要意义;第二部分构建紫杉醇耐药株,检测PAK5和P-gp与紫杉醇耐药相关性目的1.建立稳定、可靠的不同浓度耐紫杉醇卵巢癌细胞亚系,为卵巢癌耐药机制的研究提供实验模型。2.测定PAK5和P-gp在耐药细胞中的表达量,检测表达量与紫杉醇耐药的相关性。方法1.通过梯度剂量诱导法建立150ug/ml及200ug/ml的紫杉醇浓度下保持大于90%的存活率耐药细胞系SKOV3-TR1,SKOV3-TR2。用MTT法检测耐药细胞株SKOV3-TR1和SKOV3-TR2细胞的耐药性。2.通过采用Western Blot技术测定紫杉醇耐药细胞系SKOV3-TR1和SKOV3-TR2中PAK5和P-gp的表达量。结果1.构建紫杉醇耐药系SKOV3-TR1和SKOV3-TR2,用MTT法检测具有较强的耐药性。2.PAK5和P-gp在卵巢癌耐药细胞中表达明显高于敏感细胞,且与两株耐药细胞的耐药性呈正相关,差异有统计学意义(P0.05)。结论1.建立耐药性较强的细胞系SKOV3-TR1和SKOV3-TR2,为研究卵巢癌紫杉醇耐药的机制提供可靠的体外实验模型。2.PAK5和P-gp在紫杉醇耐药细胞中表达量明显高于敏感细胞表达量,且与卵巢癌耐药性呈正相关。第三部分下调耐药细胞PAK5表达量,P-gp的表达受抑制目的基于P-gp和PAK5在肿瘤细胞耐药过程中均发挥重要作用,本实验研究目标在于证实PAK5是否通过P-gp介导调控EOC紫杉醇耐药发生,以推测PAK5和P-gp在EOC紫杉醇耐药中的关系。方法1.利用PAK5基因的沉默慢病毒工具转染耐药细胞系SKOV3-TR1和SKOV3-TR2,Western blot和RT-PCR检测PAK5表达量。2.下调耐药细胞系PAK5表达量,Western Blot检测P-gp的表达量变化。结果1.PAK5的基因沉默慢病毒工具转染耐药细胞系,Western Blot和RT-PCR检测PAK5表达量降低,差异有统计学意义(P0.05)。2.利用PAK5Sh RNA下调耐药细胞系SKOV3-TR1和SKOV3-TR2中PAK5的表达量,P-gp表达量受抑制。结论敲减PAK5通过抑制P-gp的表达增强紫杉醇化疗敏感性。


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