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局部神经刺激降低心脏交感神经活性的作用及机制研究

袁源  
【摘要】:本课题拟通过观察分析迷走神经刺激及胸部皮下神经刺激对实验动物心率及星状神经节活性的影响,研究局部神经刺激尤其是胸部皮下神经刺激对心脏自主神经系统功能的作用及其抗心律失常的效果,并探讨其可能存在的作用机制。本课题的研究内容主要包括以下四个部分:(1)观察颈部迷走神经刺激(vagal nerve stimulation,VNS)对房颤动物模型心率、心律及对心脏神经重构的影响,探讨迷走神经刺激控制房颤的作用机制。(2)观察胸部皮下神经刺激(subcutaneous nerve stimulation,SNCS)对左侧交感星状神经节活性(left stellate ganglion nerve activity,LSGNA)、心率及自发性房性心动过速(paroxysmal atrial tachycardia,PAT)发生频次及持续时间的影响。探讨胸部皮下神经刺激的降低心率并控制心律失常的潜在作用。(3)观察给予丹曲林干预后的星状神经节活性在SCNS作用下的变化,探讨SCNS对交感神经节功能影响的可能机制。(4)观察SCNS在心肌梗死动物模型中的抑制心梗后交感神经过度活化的作用及控制心梗后心律失常的作用效果。探讨其可能存在的作用机制。研究结果表明:(1)迷走神经刺激(VNS)可控制房颤动物的心室率,其作用机制之一可能是VNS可以抑制房颤形成后的心房神经元重构。(2)胸部三处不同位点的SCNS均可抑制LSGNA,同时降低动物心率,并减少PAT发生频次及持续时间。病理结果显示双侧星状神经节内均可见明显受损区,星状神经节细胞凋亡比例明显升高。(3)给予丹曲林持续注射后,SCNS刺激降低SGNA的效果较对照组减少。病理结果显示丹曲林干预后,双侧星状神经节中受损伤神经节细胞比例明显低于对照组。(4)心肌梗死发生后SGNA明显升高,LLTNS可有效抑制心梗动物SGNA,降低心梗后心率及心律失常的发生频次及持续时间。病理结果显示双侧星状神经节受损,神经节细胞凋亡明显,脑干切片中同样可见神经细胞凋亡。18FDG-PET/MRI结果显示皮下神经刺激后脑干血流量减少。第一部分:迷走神经刺激抑制房颤后心房神经重构及降低房颤易感性的研究目的:迷走神经刺激(vagal nerve stimulation,VNS)可以降低房颤动物模型及房颤患者的心室率,并有控制心律的作用。但其在作用机制仍不明确。本部分实验拟通过对进行VNS干预的房颤动物模型进行研究分析,探讨VNS在房颤的心脏神经重构及降低房颤易感性中的作用机制。方法:实验兔20只,体重2.0-2.5Kg,随机分两组。实验组全麻下手术植入左心耳心外膜起搏器及左侧迷走神经刺激器,对照组仅植入起搏器而不植入神经刺激器。术后恢复两周后,全部动物开始进行左心耳快速起搏(600bpm),共起搏四周。实验组在起搏同时开始进行VNS(刺激参数:1Hz,2V)。四周后,全部动物再次于麻醉插管下正中开胸,以短阵快速起搏(Burst pacing)进行房颤易感性检测。检测完毕后,于全麻下对实验动物进行安乐死,并采集全部动物左心耳用于组织病理学研究。结果:对照组中50%的动物(5/10)在快速起搏四周后出现持续性房颤,而实验组中没有动物在起搏四周后出现持续性房颤(0/10),房颤形成比例明显低于对照组。Burst起搏结果显示,实验组平均房颤持续时间为305±54秒,明显低于对照组1589±225秒(P0.001)。病理染色结果显示,对照组左心耳中GAP43(Growth associated protein-43)染色阳性比例及酪氨酸氢化酶(Tyrosine Hydroxylase,TH)染色阳性比例明显高于实验组。结论:心房的神经重构在房颤的形成和维持中发挥着重要的作用。而迷走神经刺激(VNS)可通过神经调节影响心脏的自主神经重构,并控制房颤的发生及维持。第二部分:胸部皮下神经刺激降低交感神经活性的作用目的:星状神经节(stellate ganglion,SG)是颈胸部最重要的交感神经结构,其功能活性与心律失常的发生发展有着密切关系,被认为是心律失常发生的重要基础。可抑制或下调星状神经节活性的治疗方法均能够带来潜在的临床获益。但其确切疗效及作用机制目前仍不明确。本部分研究拟通过刺激胸部三个不同位点的皮下神经,并直接记录左侧星状神经节活性,探讨皮下神经刺激对星状神经节活性的影响。方法:实验用成年杂种犬10只,体重21-30Kg,分三组。全麻下左侧开胸,植入DSI神经活性记录器及神经刺激器。其中DSI记录器第一对导线连接于左侧星状神经节,第二对导线连接于左侧迷走神经。A组(n=6)中,DSI第三对导线及神经刺激器电极连接于第五胸椎棘突旁皮下组织的细小神经分支。B组(n=2)中,DSI第三对导线及神经刺激器电极连接于侧胸神经背侧分支。C组(n=2)中,DSI第三对导线及神经刺激器电极连接于左侧胸外侧神经皮下分支。术后恢复两周后,开始记录基线水平左侧星状神经节活性、左侧迷走神经活性及皮下神经活性。A、B两组完成基线水平记录后开始皮下神经刺激。C组基线记录时间维持共6周,后开始皮下神经刺激。结果:三组实验结果均显示,皮下神经刺激3.5m A持续两周后,星状神经节活性较基线水平明显降低(由基线水平1.78m V-s,95%CI 1.50-2.06降至1.45 m V-s,95%1.16-1.75,P=0.028),同时心率也明显降低(由基线水平89bpm,95%CI 80-98降至83bpm,95%CI76-90,p=0.007),而迷走神经活性及皮下神经活性无明显变化。C组在长程基线记录过程中,星状神经节活性及心率未见自发性下降趋势。心电图分析提示三组动物PAT发生频次及持续时间均较基线水平下降。TH染色提示三组动物的双侧星状神经节内均见明显损伤区域,高倍视野下可见神经节细胞皱缩、碎裂、形态改变,TH染色浅淡,甚至染色阴性。Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated d UTP-biotin nick and labling assay(TUNEL)染色提示损伤区内阳性染色细胞比例明显升高。结论:胸部皮下神经刺激可通过损伤星状神经节细胞抑制星状神经节活性,并减低心率及控制心律失常的发生及维持。第三部分:丹曲林对胸部皮下神经刺激降低交感神经活性作用的影响目的:外周皮下神经刺激对交感神经节功能影响的可能机制之一是外周高频刺激导致逆向神经传导,并导致细胞内钙通道开放,细胞内钙超载并导致细胞毒性作用。丹曲林(Dantrolene)为Ryanodine受体阻滞剂,可改善多种由于各种原因引起的上运动神经元损伤所遗留的痉挛性肌张力增高状态。本部分实验旨在验证阻断钙通道钙释放对皮下神经刺激降低星状神经节活性作用的影响,并探讨皮下神经刺激降低心脏交感神经活性的作用机制。方法:实验用成年杂种犬6只,体重22-31Kg,随机分为两组,每组3只。所有动物行全麻插管,左侧开胸后植入DSI神经活性记录器,第一对电极连接于左侧星状神经节,第二对电极连接于左侧迷走神经,第三对电极位于胸部皮下组织。同时植入Alzet渗透性持续给药注射泵及神经刺激器,后者导线置于左侧胸外侧神经皮下分支。术后恢复两周后,记录基线水平星状神经节活性、迷走神经活性及心电图。后实验组给予丹曲林1mg/kg/day维持注射,对照组给予等容积生理盐水注射。同时开始皮下神经刺激(刺激参数:频率10Hz,输出电流1.0-3.5m A,14sec-ON及66sec-OFF)。所有标本均行TH染色及TUNEL染色,另一组正常犬(n=3)的星状神经节标本同时染色并进行分析对比。结果:皮下神经刺激4周后,对照组(生理盐水组)星状神经节活性较基线水平明显下降,病理染色显示双侧星状神经节内明显受损区,TH(-)细胞及TUNEL(+)细胞比例均明显高于实验组(丹曲林组)及正常犬类。而实验组(丹曲林组)星状神经节内TH(-)细胞及TUNEL(+)细胞较正常犬类相比无明显增高。结论:皮下神经刺激降低星状神经节活性的可能作用机制之一是导致神经节细胞内钙通道开放,细胞内钙超载导致细胞毒性损伤。钙通道阻滞剂丹曲林可以拮抗这一作用并减弱皮下神经刺激对星状神经节活性的影响作用。第四部分:胸部皮下神经刺激在心肌梗死后的抑制交感神经活性及抗心律失常作用目的:心肌梗死后心律失常(post-myocardial infarction arrhythmia)是急性心肌梗死后最常见的临床并发症。而恶性室性心律失常是急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)早期患者死亡的主要原因。心肌梗死后交感神经活性的异常增强可导致心肌梗死后心律失常已被广泛公认,而神经调节治疗(包括β受体阻滞剂的使用、迷走神经刺激、中医针灸等)也越来越被重视。本部分实验的目的是评价胸部皮下神经刺激在心肌梗死发生后对星状神经节活性的抑制作用及抗心律失常的效果。并进一步探讨皮下神经刺激对外周神经系统及中枢神经系统的及影响及作用机制。方法:实验用成年杂种犬12只,体重25-32Kg,随机分为两组(心梗刺激组n=6,假刺激组n=6)。所有动物均行18FDG-PET/MRI脑血流成像,后均于全麻气管插管下行左侧开胸,植入DSI神经活性记录器及神经刺激器。DSI第一对电极连接于左侧星状神经节,第二对电极连接于左侧迷走神经,第三对电极连接于左侧胸外侧神经皮下分支。神经刺激器电极置于左侧胸外侧神经。术后恢复两周,后开始记录基线水平星状神经节活性、迷走神经活性及皮下神经活性。第一次开胸术后四周,所有动物行第二次全麻插管下左侧开胸,6-0 prolene线两次结扎冠状动脉分支,建立心梗模型。模型建立后记录心梗后神经变化及心电图改变,并再次行18FDG-PET/MRI脑血流成像。后开始进行皮下神经刺激。心梗刺激组起始参数:频率10Hz,输出电流0.5m A,14sec-ON及66sec-OF,并逐步上调输出电量至3.5m A。假刺激组起始参数:频率10Hz,输出电流0m A,14sec-ON及66sec-OF,并维持至实验结束。皮下刺激10周后,重复18FDG-PET/MRI脑血流成像并行标本采集。神经活性、心率、PAT发生频次及持续时间、脑血流成像变化均被分析比较。结果:心梗模型建立后,星状神经节活性较基线水平明显升高,且所有动物均表现出明显心率增快及心律失常(包括室性早搏、室性心动过速、心房颤动、房性心动过速等)。心梗刺激组模型建立两周后,室性心律失常表现基本消失,假刺激组四只动物于心梗建立后四周仍可见室性早搏,其中一只早搏持续至实验结束。心电图分析显示,心梗建立后,PAT发生频次及持续时间均明显高于基线水平,皮下神经刺激4周后,星状神经节活性、心率、PAT发生频次及持续时间均明显低于假刺激组(P0.05)。病理结果显示,心梗刺激组双侧星状神经节内均可见明显受损区,TH(-)及TUNEL(+)神经节细胞比例均明显高于正常犬类。而假刺激组星状神经节内未见明显受损区或TUNEL(+)神经节细胞,TH(-)比例较正常犬类增多。另外,脑干切片中同样有神经元TUNEL(+)表现。18FDG-PET/MRI脑血流成像显示,心梗建立后脑血流与基线水平相比无明显变化,而皮下神经刺激10周后,脑血流较前明显减少。结论:(1)胸部皮下神经刺激可减少心肌梗死后心律失常的发生及持续时间;(2)皮下神经刺激降低心脏交感神经活性的作用可能是通过损伤外周神经结构及中枢神经结构等多重机制完成的。


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