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生命早期饥饿与糖脂代谢紊乱的流行病学及部分机制研究

王宁荐  
【摘要】:背景和目的:人的生命可以分为生命早期、中期和晚期,目前对于生命早期的负面事件是否可以影响生命中后期的非传染性疾病发生发展是一尚不十分清楚的研究热点。曾有DOHaD理论提出除了成人期的生活方式和基因遗传之外,生命早期的营养也会影响某些成人非传染性疾病的发生风险,特别是代谢疾病的发生风险。目前随着中国经济的发展,中国糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)和代谢综合征等代谢性疾病高发,但多种代谢疾病的患病率达到甚至超过发达国家已不能简单用经济发展来解释。1959-1962年波及全国的中国大饥荒可能是另外一个因素。本研究目的是分析生命早期暴露于饥荒和成年后糖尿病、代谢综合征和NAFLD的相关性,并且在动物模型中用同位素示踪剂探讨生命早期饥饿对成年大鼠的代谢影响。方法:SPECT-China是一项在中国东部地区进行的基于普通人群的横断面研究(www.chictr.org.cn,ChiCTR-ECS-14005052)。我们采取分层整群抽样选择年龄≥18岁的人群,根据上海,江西省,浙江省的城市/农村地区和现有经济水平来分层。总共有6899名受试者纳入到SPECT-China研究。根据受试者经历饥荒时的年龄把他们分为五组:胎儿期暴露组(出生年份1959-1962),儿童期暴露组(出生年份1949-1958),青少年/成年期暴露组(出生年份1921-1948),未暴露组(出生年份1963-1974)和未暴露组(1975年后出生),以未暴露组(出生年份1963-1974)为对照组。经济水平由2013年每个抽样地区的人均GDP与2013年全国人均GDP相比分为高或低经济水平地区。糖尿病根据2014年ADA诊断标准,代谢综合征根据2005年IDF诊断标准,NAFLD在排除了纯酒精摄入过量史、病毒性肝炎、继发性NAFLD药物使用等情况后根据超声结果分为轻度和中重度肝脏脂肪变性。采用logistic回归来分析不同年龄段暴露于饥荒与成年后发生糖尿病、代谢综合征和NAFLD的关系。通过在logistic回归模型中增加一个乘法因子来探讨饥荒暴露与其他因子的交互作用。数据用比值比(OR)和95%可信区间(CI)来表示。动物研究中,采用组间体重匹配方法,建立普通饮食组、饥饿-普食组(给与50%普食量4周恢复全量普食9周)、高脂饮食组和饥饿-高脂组(给与50%普食量4周恢复全量高脂饮食9周)。测定血糖、胰岛素、体脂率等代谢参数,通过同位素示踪剂2-脱氧-1-~(14)C_1-葡萄糖测定各组的股四头肌葡萄糖摄取。结果:(1)和饥荒未暴露组(1963-1974)相比,校正年龄、性别、农村/城市和经济水平、腰围、身高、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯和收缩压,胎儿期暴露组(OR1.53,95%CI 1.09,2.14)和儿童期暴露组(OR1.82,95%CI 1.21,2.73)与糖尿病显著相关。胎儿期暴露组男性(OR 1.64,95%CI 1.04,2.59)和儿童期暴露组女性(OR 2.81,95%CI 1.59,4.97)糖尿病风险明显升高。高经济水平地区人群在成年期有更高的糖尿病风险(OR1.46,95%CI 1.20,1.78)。(2)校正年龄、吸烟、农村/城市和经济水平,胎儿期(OR 1.53,95%CI 1.08,2.17)和儿童期(OR 1.95,95%CI 1.30,1.93)暴露于饥荒的女性人群代谢综合症风险显著升高,男性中则无此相关性。(3)校正年龄、农村/城市、经济水平、BMI、糖尿病、血脂异常和高血压,胎儿期(OR 1.77,95%CI 1.22,2.57)和儿童期(OR 1.82,95%CI 1.35,2.46)暴露于饥荒的女性中重度NAFLD风险显著升高,男性中则无此相关性。(4)高脂饮食组和饥饿高脂组HOMA-IR分别高于普通饮食组、饥饿普食组(P0.05)。普通饮食组、饥饿普食组、高脂饮食组和饥饿高脂组HOMA-IR呈现线性上升趋势(P0.05)。饥饿普食组、高脂饮食组和饥饿高脂组股四头肌葡萄糖摄取率均显著低于普通饮食组(P0.05),饥饿高脂组低于饥饿普食组(P0.05)。四组股四头肌葡萄糖摄取率呈现线性下降趋势(P0.05)。结论:(1)生命早期(胎儿期和儿童期)暴露于饥荒(营养缺乏的伤害-第一次打击)和成年经历经济发展(营养过剩的伤害-第二次打击)与成年后糖尿病患病风险升高相关,提出了中国糖尿病高发的二次打击假说。(2)女性生命早期(胎儿期和儿童期)暴露于饥荒与成年后代谢综合征和NAFLD患病风险升高相关。(3)研究丰富和拓展了DOHaD假说,提出了营养不良对生命后期健康的重编程可能不局限于“出生的前1000天”。(4)动物模型中发现生命早期饥饿可导致胰岛素抵抗,部分是由于肌肉葡萄糖摄取下降所导致;生命早期饥饿继而成年高脂饮食可能导致比单纯长期高脂饮食更为严重的代谢问题。


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