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肺炎克雷伯菌的临床特征及高毒力菌株的耐药机制研究

田李均  
【摘要】:肺炎克雷伯菌(KP)为重要的条件致病菌,可定植于健康个体的肠道、皮肤及鼻咽部,也可导致患者发生血流、肺部、泌尿道及皮肤软组织等多部位的感染,高耐药及高毒力是其重要的两种特性。KP的高耐药主要表现为:随着碳青霉烯类抗生素的广泛应用,耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(CRKP)的全球检出率逐年上升。CRKP除了可以水解碳青霉烯类抗生素外,还对其他多类抗菌药物耐药,造成病死率增加。KP的高毒力特性则是指高毒力肺炎克雷伯菌(hvKP)从亚太地区到全球的流行蔓延。虽然hvKP对大多数常用抗菌药物敏感,但其造成的感染往往进展凶险,病死率高。传统观点认为hvKP属于非耐药菌群,与多重耐药的肺炎克雷伯菌(MDR-KP)在系统进化上分属两类不同的分支,极少出现重叠菌株。但是近年来hvKP和MDR-KP两者的边界趋于模糊,关于多重耐药的高毒力肺炎克雷伯菌(MDR-hvKP)的报道呈增加态势,给公众健康带来巨大威胁。因此本研究通过对不同类型的KP进行临床及分子流行病学调查,探讨高毒力合并高耐药的机制,为该类感染的临床诊治提供依据。(一)耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌血流感染发生的危险因素及预后分析目的:明确上海交通大学医学院附属瑞金医院耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌血流感染(CRKP-BSI)的流行病学变化,探讨CRKP-BSI发生的危险因素并分析其预后。方法:选取本院2011年1月1日至2015年12月31日期间留取血培养且血培养结果为KP的住院病例,收集相关临床和实验室资料,初步评估CRKP-BSI的发生率。从中选取2014年1月1日至2015年12月31日这两年的肺炎克雷伯菌血流感染(KP-BSI)患者作为研究对象,通过逻辑回归分析CRKP-BSI发生的危险因素并探讨其预后。结果:(1)本院2011年1月1日到2015年12月31日这五年间共发生293例KP-BSI,全院及重症监护病房(ICU)中CRKP-BSI五年发生率分别22.2%(65/293)和59.6%(31/52),呈增长态势,并高于全国平均水平。(2)皮肤软组织感染源的KP-BSI(OR26.63,95%CI 4.8-146.8)和ICU获得性感染(OR 5.82,95%CI 2.0-17.2)为CRKP-BSI发生的独立危险因素。(3)KP-BSI和CRKP-BSI的全因28天死亡率分别为22.8%和33.3%。(4)肺部感染源的KP-BSI(OR 4.23,95%CI 1.0-17.3)及高SOFA评分(OR 1.40,95%CI 1.2-1.6)为KP-BSI全因28天死亡的独立危险因素。结论:CRKP-BSI发生率及死亡率均高,ICU中尤为显著,值得临床医生关注。(二)高毒力肺炎克雷伯菌的流行分布、毒力基因及临床特征分析目的:探讨上海交通大学医学院附属瑞金医院hvKP的流行分布、耐药性、毒力基因特点及检出患者的临床特征。方法:收集本院2014年9月1日至2016年3月31日住院患者各种标本分离的KP作为试验菌株。拉丝试验阳性的菌株确定为hvKP,用聚合酶链反应(PCR)检测相关荚膜血清型及多种毒力基因。回顾性分析检出hvKP患者的临床资料。结果:(1)研究期间临床标本分离的不重复KP共872株,其中hvKP128株,检出率为14.7%。在各种来源的标本中,脓肿液标本的hvKP检出率最高,为44.1%(15/34)。而hvKP中呼吸道标本构成比最高,达70.3%(90/128)。(2)hvKP对抗菌药物的耐药水平不高,但检出两株对碳青霉烯耐药的菌株。(3)hvKP荚膜血清型以K1和K2型为主,分别占31.3%(40/128)和32.0%(41/128)。所有hvKP均含fimH,wabG,ureA基因,p-rmpA及p-rmpA2基因的检出率分别为91.4%(117/128)和82.8%(106/128)。kfuBC,allS基因的检出率为41.4%(53/128)及27.3%(35/128),与K1型高度相关。不同标本类型hvKP的荚膜血清型及毒力基因检出率无统计学差异。(4)检出hvKP的患者中28.9%(37/128)合并糖尿病、44.5%(57/128)合并恶性肿瘤或者使用过长时间的免疫抑制剂。临床明确感染者占60.9%(78/128),其中社区获得感染占47.4%(37/78)。感染组与非感染组、医院获得感染组和社区获得感染组菌株的荚膜血清型及毒力基因检出率无统计学差异。结论:本院hvKP检出率为14.7%,主要为呼吸道标本,存在较高比例的呼吸道定植。hvKP感染存在由社区获得向医院获得转变的趋势,表现为高耐药菌株的出现,荚膜血清型及毒力基因分布一致,免疫抑制患者检出比例增高,值得临床医生关注。(三)高毒力肺炎克雷伯菌的耐药机制研究目的:探讨一株含bla_(DHA-1)耐药质粒的K1-ST23型hvKP(RJA166)的耐药形成及传播机制。方法:收集检出RJA166患者的临床信息;通过拉丝试验、毒力基因PCR检测、大蜡螟幼虫毒力试验明确其高毒力;通过药敏、耐药基因PCR检测明确其高耐药;采用荚膜血清型、多位点序列分型(MLST)及脉冲场凝胶电泳(PFGE)进行菌株分型;采用S1酶切的脉冲场凝胶电泳(S1-PFGE)和Southern杂交明确耐药基因位置;通过质粒接合试验明确携带耐药基因的质粒的可转移性;通过全基因组测序明确耐药基因周围环境。结果:(1)RJA166分离自心外ICU病房,其拉丝试验阳性、荚膜血清型及MLST分型为K1-ST23型、含常见的毒力基因、大蜡螟幼虫致死率高,明确该菌株具备高毒力。RJA166对青霉素、一至三代头孢菌素、酶抑制剂复合制剂、单胺环类、硝基呋喃类抗菌药物均耐药,碳青霉烯类抗生素中对厄他培南中介,耐药基因bla_(DHA-1)和bla_(SHV-11)阳性,明确该菌株具备高耐药。(2)S1-PFGE和Southern杂交明确bla_(DHA-1)基因位于230kb大小质粒上,通过接合试验确认该耐药质粒可转移。(3)全基因组测序显示该菌株具有三个质粒,其中pRJA166a含bla_(DHA-1)等多个耐药基因,为耐药质粒,遗传背景与pKOX_R1高度同源(覆盖度92%;符合度99%),bla_(DHA-1)基因周围结构为IS26-frmB-ISCR1-sul1-qacE△1-ampR-bla_(DHA-1)-purR-pspDCBAF-qnrB4-sdr-cinA-sapAB-IS26,和pKP048、pYDC676等相似。pRJA166b含多个典型的毒力基因(簇),为毒力质粒,遗传背景与pK2044、pLVPK基本一致,覆盖度分别为98%和94%,符合度均为99%。生物信息学分析显示pRJA166a具有完整的IV型分泌系统结构(tra基因簇)及复制调控基因repA等,理论上支持该质粒具有可移动性。结论:RJA166是全球第一株行全基因组测序的含bla_(DHA-1)耐药质粒的K1-ST23型MDR-hvKP。该菌株是由hvKP获得了一个耐药质粒而形成,且该耐药质粒可以在hvKP之间传播。


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