收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

乙酰胆碱在神经侵袭胰腺癌中通过调控CCL5表达影响CD8+T细胞募集

陶泠烨  
【摘要】:目的:在胰腺导管腺癌(Pancreatic Ductal Adenocarcinoma,PDAC)中筛选神经侵袭(perineural invasion,PNI)相关差异性表达蛋白;利用胰腺导管腺癌表达谱芯片进一步筛选并分析神经侵袭胰腺癌中生物学过程的改变;确定神经侵袭胰腺癌中浸润的改变;初步探索乙酰胆碱(Acetylcholine,Ach)影响神经侵袭胰腺癌CD8+T细胞募集的过程及其机制。方法:运用公共数据库分析不同神经侵袭能力胰腺癌细胞的基因表达,筛选差异性表达的基因,并选择差异性表达蛋白CD74作为研究目标。利用仁济医院样本库验证并探讨了CD74及其下游胶质细胞源性神经营养因子GDNF(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)在胰腺癌神经侵袭中相互联系及调控作用。利用表达谱芯片分析50例PDAC患者中神经侵袭与非神经侵袭分组的肿瘤组织间差异性富集的生物学过程,并找到了发生神经侵袭组中免疫反应及免疫细胞趋化相关通路显著下调。通过免疫组化验证明确了神经侵袭胰腺癌中CD8+T细胞浸润情况。最后利用高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)、蛋白芯片、细胞趋化实验、RNA原位杂交等一系列实验技术探讨副交感神经所分泌的神经递质乙酰胆碱通过调控CCL5表达影响CD8+T细胞趋化能力。结果:利用公共数据库GEO(Gene Expression Omibus)中关于胰腺癌细胞株的数据筛查与神经侵袭相关的差异基因,通过实验验证,我们发现CD74的表达在高神经侵袭组明显高于低神经侵袭组。在仁济大样本组织芯片中我们验证了CD74在胰腺癌组织中存在明显的阳性表达,并发现其与患者的神经侵袭(PNI)发生率显著相关(p=0.021)。我们在胰腺癌细胞系PANC-1中敲低CD74的表达时发现下游GDNF的表达明显降低;而当使用CD74外源性激动剂巨噬细胞移动抑制因子MIF(macrophage migration inhibition factor,MIF)刺激后发现GDNF明显上调,随后我们又通过组织芯片同样验证了发生神经侵袭胰腺癌中GDNF表达增多。利用表达谱芯片分析了50例PDAC患者不同神经侵袭分组中的差异性富集信号通路,不仅证实了发生神经侵袭胰腺癌中神经发育、轴突导向等通路有上调趋势,也发现免疫反应以及免疫细胞趋化相关通路显著下调。通过免疫组化发现神经侵袭胰腺癌中CD8+T细胞浸润明显降低。高效液相色谱(HPLC)检测结果提示神经侵袭胰腺癌组织中副交感神经递质乙酰胆碱(Ach)的浓度明显升高,随后通过细胞趋化实验可以得出乙酰胆碱能够明显降低肿瘤细胞募集CD8+T细胞的能力而N型受体抑制剂美卡拉明(mecamylamine,MEC)对抑制效果有所回救。蛋白芯片杂交实验结果显示N型受体激动剂尼古丁处理的细胞培养上清中趋化因子CCL5的浓度显著降低,并且RNA原位杂交实验验证了肿瘤微环境中CCL5的来源为胰腺癌细胞。最终我们可以得出结论副交感神经所分泌的神经递质乙酰胆碱能通过调控趋化因子CCL5的表达影响CD8+T细胞趋化能力。结论:神经侵袭是胰腺癌最具有特征性的生物学行为之一,神经与肿瘤之间存在着复杂且重要的相互作用,肿瘤细胞促进了神经重塑及神经侵袭的发生,而神经所分泌的神经递质、营养因子以及趋化因子也有助于肿瘤细胞的生长和侵袭转移。肿瘤特异性表达的膜蛋白CD74通过下游GDNF介导可能有助于胰腺癌神经侵袭的发生。神经侵袭胰腺癌中副交感神经递质乙酰胆碱浓度显著上调并且能够通过N型受体有效降低肿瘤细胞募集CD8+T细胞的趋化功能从而导致了神经侵袭胰腺癌中免疫反应受到了抑制。趋化因子CCL5对CD8+T细胞有明显的趋化招募作用,而神经侵袭胰腺癌中异常分泌的乙酰胆碱正是通过降低趋化因子CCL5的表达进而下调了肿瘤细胞对于CD8+T细胞的募集作用。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前19条
1 王静;周梅;王书芹;毕超;吕辉;禤瑞霞;汪芸;包贵贤;;趋化因子CCL5表达与肾透明细胞癌病理特征及预后的相关性分析[J];数理医药学杂志;2020年05期
2 郭仁德;李强;谷川;;GDNF在胰腺癌神经侵袭中的作用[J];医学综述;2009年05期
3 王文红;焦志军;王华;王晓春;;幼年特发性关节炎患儿趋化因子CCL5的检测及其意义[J];苏州大学学报(医学版);2007年05期
4 刘芳婷;袁红斌;;CCL5引发的新思考:神经病理性疼痛的致病因子?[J];第二军医大学学报;2013年05期
5 丁海霞;赵连梅;崔雯萱;丁娟;单保恩;;CCL5在胃癌患者肿瘤组织和血清中的表达及临床意义[J];中国免疫学杂志;2016年05期
6 丁海霞;赵连梅;单保恩;;肿瘤相关巨噬细胞和CCL5在胃癌中的表达及其相关性研究[J];中国免疫学杂志;2016年01期
7 姚晓莉;童鹤翔;涂毅;姚峰;王卫星;孙圣荣;;CCL5及其受体在乳腺癌组织中的表达及其意义[J];中华实验外科杂志;2007年05期
8 黄安培;;胰腺的神经供给及其临床意义[J];四川解剖学杂志;1983年03期
9 刘斌;胰腺癌的神经侵袭[J];中国肿瘤临床;2001年08期
10 欧阳春;王艳艳;;趋化因子CCL5在系统性红斑狼疮患者中的表达及临床意义[J];南京医科大学学报(自然科学版);2015年10期
11 朱建善;胰腺癌的病理特征[J];胃肠病学;2004年02期
12 郑雷;;走出胰腺癌认识五大误区,优化胰腺癌个体治疗[J];实用肿瘤杂志;2020年05期
13 吕叶;王宁菊;马涛;;胰腺神经内分泌癌2例并文献复习[J];宁夏医科大学学报;2009年06期
14 段斌;张文斌;刘建生;;GDNF家族及其受体与胰腺癌的关系[J];肿瘤基础与临床;2008年06期
15 边云;陆建平;;胰腺癌影像学进展与思考[J];放射学实践;2020年01期
16 王文泽;梁智勇;刘彤华;;胰腺癌基础研究进展[J];中华病理学杂志;2007年01期
17 V.Chernyak;M.Flusberg;L.B.Haramati;A.M.Rozenblit;E.Bellin;卢忠飞;;偶发胰腺囊性病变:胰腺腺癌的发展和所有原因引起的死亡率有关系吗?[J];国际医学放射学杂志;2015年02期
18 吴青;;战胜癌症的关键,可能在于一种镇痛策略——扼杀癌神经[J];大自然探索;2018年08期
19 吴文铭;张洁;周立;由磊;赵玉沛;李霁;;儿茶酚胺氧位甲基转移酶在胰腺癌中的表达及临床意义[J];中国科学:生命科学;2012年10期
中国重要会议论文全文数据库 前20条
1 林东昕;;胰腺癌遗传易基因的发现及其功能研究[A];第十四届全国肿瘤生物治疗大会论文集[C];2015年
2 陈颖;史敏;于观贞;朱明华;;513例胰腺癌神经浸润的回顾性研究[A];中华医学会病理学分会2009年学术年会论文汇编[C];2009年
3 徐孙兵;;神经营养因子与胰腺癌神经侵润关系的研究进展[A];2014年浙江省外科学学术年会论文汇编[C];2014年
4 王士博;拓西平;;新发糖尿病在胰腺癌早期诊断中的意义[A];2015年老年医学学术年会论文汇编[C];2015年
5 刘宝瑞;;胰腺癌的关键临床问题与对策[A];第十四届全国肿瘤生物治疗大会论文集[C];2015年
6 蒋玉莲;陈洁;费圆欣;;胰腺癌的超声诊断分析[A];第二届长三角超声医学论坛暨2009年浙江省超声医学学术年会论文汇编[C];2009年
7 蒋玉莲;陈洁;费圆欣;;胰腺癌的超声诊断分析[A];中华医学会第十次全国超声医学学术会议论文汇编[C];2009年
8 张洪亮;肖春霞;;73例胰腺癌的临床分析[A];2010中国医师协会中西医结合医师大会摘要集[C];2010年
9 蔡昌豪;;胰腺解剖生理及其营养代谢[A];消化系统疾病的营养治疗新进展研讨班资料汇编[C];2011年
10 崔云甫;;积极开展胰腺癌的外科治疗[A];第九届全国肿瘤转移学术大会暨2011年黑龙江省医学会肿瘤学年会报告集[C];2011年
11 刘奇才;郜峰;欧启水;刘爱林;;基因即将揭秘胰腺癌发病机制将给人类带来福或祸——对现代生物技术应用于胰腺癌研究的辨证思考[A];中华医学会第七次全国中青年检验医学学术会议论文汇编[C];2012年
12 苗毅;;胰腺癌的诊断和外科治疗进展[A];2012中国消化系疾病学术大会论文汇编[C];2012年
13 王伟林;叶松;吴健;沈岩;张珉;郑树森;;手术治疗胰腺癌375例疗效分析[A];2013年浙江省外科学学术年会论文汇编[C];2013年
14 王伟林;叶松;吴健;沈岩;张珉;郑树森;;胰腺癌术后胰漏相关危险因素分析[A];2013年浙江省外科学学术年会论文汇编[C];2013年
15 蒋国梁;;胰腺癌的放疗和化疗的综合治疗[A];中国肿瘤内科进展 中国肿瘤医师教育(2014)[C];2014年
16 孙岩娜;张华;张仑;张瑞丽;艾斯克尔·吐拉洪;张月芬;艾力·吐尔逊;忙尼沙汗·阿不都拉;包永星;;新疆152例胰腺癌手术患者预后相关性分析[A];中国肿瘤内科进展 中国肿瘤医师教育(2014)[C];2014年
17 张世能;袁世珍;;胞嘧啶脱氨酶基因治疗人胰腺癌的实验研究[A];中国中西医结合学会第十二次全国消化系统疾病学术研讨会论文汇编[C];2000年
18 王俊杰;白静;修典荣;冉维强;朱丽红;刘江平;;放射性~(125)I粒子组织间植入治疗胰腺癌[A];中国生物医学工程学会第六次会员代表大会暨学术会议论文摘要汇编[C];2004年
19 李明章;胡江;姚碧辉;;不可切除胰腺癌的综合治疗[A];中华医学会第10届全国胰腺外科学术研讨会论文汇编[C];2004年
20 陈胜;余韵;吴卫泽;韩天权;彭承宏;张圣道;陈国强;;应用血清学波谱模型鉴别胰腺癌的初步研究[A];中华医学会第10届全国胰腺外科学术研讨会论文汇编[C];2004年
中国博士学位论文全文数据库 前20条
1 黄泓姗;体外共培养体系中肝星状细胞分泌CCL5影响乳腺癌细胞生物学行为的研究[D];中国医科大学;2020年
2 郭仁德;GDNF在胰腺癌神经侵袭中的作用初步探讨[D];天津医科大学;2008年
3 丁海霞;肿瘤相关巨噬细胞分泌的CCL5对胃癌的作用及机制研究[D];河北医科大学;2016年
4 朱功兵;胰腺癌动物模型制作及药物干预效应的研究[D];新疆医科大学;2005年
5 朱贝贝;中国人群胰腺癌遗传易感性研究[D];华中科技大学;2015年
6 严天连;自身免疫性胰腺炎临床特点及其与胰腺癌的鉴别诊断研究[D];浙江大学;2014年
7 姚尧;胰腺癌与环境、疾病、心理行为因素病例对照研究以及相关遗传易感性研究初探[D];北京协和医学院;2013年
8 李磊;维生素D受体基因多态性和乙型肝炎病毒与胰腺癌的相关研究[D];山东大学;2014年
9 宁阳;基于图像增强和循环对抗学习的自动胰腺分割方法研究[D];山东大学;2020年
10 张涛;吲哚胺2,3-双加氧酶在胰腺癌中的表达及其相关联合免疫治疗的效果研究[D];中国人民解放军医学院;2017年
11 翁原驰;胰腺微创手术在胰腺癌治疗中的应用[D];上海交通大学;2014年
12 牛哲禹;葡萄糖调节蛋白78及其单核苷酸多态性对胰腺癌进展和预后的影响及机制研究[D];北京协和医学院;2015年
13 蔡清萍;三联脆组基因在胰腺癌发生发展中的变化及对其增殖的影响和作用机制的初步探讨[D];第二军医大学;2000年
14 李志伟;胰腺癌外科治疗的临床研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2002年
15 常青;反义缺氧诱导因子-1α治疗胰腺癌及其作用机制的实验研究[D];华中科技大学;2006年
16 方芳;胰腺癌与慢性胰腺炎的核磁共振研究[D];华东师范大学;2008年
17 王彤;胰腺癌辨证规律研究[D];南京中医药大学;2016年
18 朱柱;骨髓间充质干细胞在胰腺癌发生发展中的作用[D];华中科技大学;2011年
19 杜永强;蝙蝠葛酚性碱对胰腺癌相关基因影响的研究[D];黑龙江中医药大学;2009年
20 黄文才;在体胰腺癌3T磁共振质子波谱与扩散加权成像研究[D];第二军医大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前20条
1 陶泠烨;乙酰胆碱在神经侵袭胰腺癌中通过调控CCL5表达影响CD8+T细胞募集[D];上海交通大学;2018年
2 郑雨薇;胰腺癌及其播散途径中调节性T细胞分布和调控机理研究[D];复旦大学;2014年
3 吴俐颖;牙周基础治疗对Ⅱ型糖尿病伴牙周炎患者血清趋化因子CCL5水平的影响[D];南昌大学;2020年
4 崔蕾;胰腺癌相关蛋白的筛查及验证[D];中国协和医科大学;2008年
5 孙曦;炎性介质COX-2表达与胰腺癌生物学特征的相关性研究[D];中国人民解放军医学院;2012年
6 王保勋;多种临床病理因素与胰腺癌神经浸润关系的探讨[D];复旦大学;2012年
7 李照晋;GDNF在胰腺癌神经侵袭中的作用和阻断效果研究[D];天津医科大学;2012年
8 苑占娜;HIF-1α基因多态性与胰腺癌易感性关系的研究[D];天津医科大学;2012年
9 赵明飞;胰腺癌根治性切除的临床病理相关因素分析[D];浙江大学;2006年
10 胡琪璐;胰腺癌移动范围的临床研究[D];大连医科大学;2015年
11 庞天舒;胰腺癌相关危险因素的特征分析[D];浙江大学;2013年
12 梁灿灿;胰腺癌和慢性胰腺炎相关因素对比分析[D];新疆医科大学;2012年
13 胡伟;36例胰腺癌手术预后临床及病理特点分析[D];重庆医科大学;2011年
14 朱勇;胰腺癌的研究现状[D];山东大学;2008年
15 王高卿;胰腺癌308例临床分析[D];浙江大学;2007年
16 鞠红艳;胰腺癌110例临床分析[D];吉林大学;2007年
17 张志功;血管内皮生长因子和微血管密度在胰腺癌与壶腹部癌中的对比研究[D];安徽医科大学;2005年
18 胡毕文;胰腺癌的早期诊断与临床治疗分析[D];吉林大学;2006年
19 何立智;胰腺癌微卫星不稳定性及其临床病理特点的研究[D];江西医学院;2000年
20 徐海荣;胰腺癌临床特点研究及早期诊断探讨[D];重庆医科大学;2002年
中国重要报纸全文数据库 前20条
1 北京协和医院 段文利 徐琨;多科协作“围剿”胰腺疑难病[N];健康报;2012年
2 记者 黄杨子;胰腺癌使用机器人手术更安全[N];解放日报;2020年
3 绵竹市人民医院 郑平;胰腺癌术后需警惕,小心复发[N];大众健康报;2020年
4 本报记者 胡彬;胰腺癌诊疗研究有了“指南针”[N];健康报;2020年
5 北京协和医院 张太平 刘悦泽 邱江东;微创治疗胰腺癌 这些“功课”要做足[N];健康报;2020年
6 阆中市人民医院 赵全德;如何早期发现、预防胰腺癌[N];大众健康报;2020年
7 赵熙熙;科学家找到胰腺癌扩散原因[N];中国科学报;2019年
8 记者 郝晓明;纳米反应器让胰腺癌检测“快准稳”[N];科技日报;2019年
9 北京大学肿瘤医院 刘晨 钱红纲;肥胖者患胰腺癌的风险高[N];中国医药报;2016年
10 天津医科大学肿瘤医院教授 郝继辉;不怕缺氧的胰腺癌该怎么治[N];健康报;2015年
11 健康时报驻北京中医药大学东方医院特约记者 舒忻;胰腺癌与日晒少或有关系[N];健康时报;2015年
12 上海市肿瘤医院胰腺肝胆外科主任医师 虞先濬 上海市肿瘤医院胰腺肝胆外科主任医师 倪泉兴 广州中山二院肝胆胰外科主任医师 陈汝福;胰腺癌疗效有限的三个原因[N];健康时报;2014年
13 北京西城 青芸;健康饮食可防胰腺癌[N];上海中医药报;2013年
14 副主任医师 杨京;老人易患胰腺癌[N];大众卫生报;2001年
15 李文定;抓住早期胰腺癌的“蛛丝马迹”[N];医药经济报;2003年
16 翟旺;胰腺虽小责任理大[N];保健时报;2004年
17 陈静;胰腺癌早手术存活长[N];保健时报;2005年
18 记者 胡德荣;胰腺癌诊治研究有三方面进展[N];健康报;2011年
19 本报记者 李颖;“胃病”久治不愈 或是胰腺癌[N];科技日报;2011年
20 郝纯毅 北京肿瘤医院肝胆胰外二科主任医师;酗酒和吸烟最伤胰腺[N];大众科技报;2011年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978