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糖脂代谢紊乱的环境危险因素及心血管风险研究

王斌  
【摘要】:研究背景糖尿病、肥胖和血脂异常等代谢性疾病已经成为人类健康的主要威胁之一,其核心机制是糖脂代谢紊乱。机体糖脂代谢调控受环境和遗传因素共同影响,不良环境暴露在糖脂代谢紊乱过程中发挥了重要作用。同时,作为一种以肝脏脂肪沉积为主要特征的代谢应激性疾病,非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的发病与糖尿病密切相关,二者享有共同的病理生理学机制。糖尿病与NAFLD共存,可以进一步加剧糖脂代谢紊乱,导致相关不良结局。本研究旨在中国社区人群中探讨环境内分泌干扰物双酚A(bisphenol A,BPA)对糖脂代谢稳态的影响,并系统评估糖代谢紊乱与NAFLD的双向关联以及心血管风险。研究方法1.环境内分泌干扰物双酚A与糖脂代谢紊乱:研究对象来自上海市宝山淞南社区中老年队列人群。分别于2009年基线和2013年随访阶段对研究对象进行标准化问卷调查、体格测量和口服葡萄糖耐量试验,检测空腹血糖、2-h血糖、空腹胰岛素和血脂水平,并计算稳态模型估计胰岛素抵抗指数(index of homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)和稳态模型估计β细胞功能指数(index of homeostasis model assessment ofβ-cell function,HOMA-β)。收集晨尿测定尿BPA浓度。利用基线和随访数据进行BPA与糖脂代谢紊乱的重复测量分析。2.糖代谢紊乱与非酒精性脂肪性肝病:研究对象来自上海市嘉定区中老年队列人群。分别于2010年基线和2014-2015年随访阶段对研究对象进行标准化问卷调查、体格测量、口服葡萄糖耐量试验和腹部超声检查,检测空腹血糖、2-h血糖、糖化血红蛋白水平,根据超声结果诊断NAFLD。利用前瞻性随访资料分析糖代谢紊乱与NAFLD的双向关联。3.糖尿病与非酒精性脂肪性肝病的心血管风险:对上述嘉定区中老年研究对象进行颈动脉超声和血管功能检查,评价亚临床动脉粥样硬化患病状况。随访时收集研究对象心血管事件信息,以新发致死性和非致死性心血管事件复合终点定义心血管结局。利用前瞻性随访资料分析糖尿病与NAFLD的心血管风险以及二者共患对彼此心血管结局的影响。研究结果1.尿BPA浓度与血糖稳态和血脂水平独立相关。在非糖尿病女性中,尿BPA浓度每增加10倍,空腹血糖水平增加3.39%(95%CI:2.24%,4.55%),HOMA-β下降11.6%(95%CI:-15.8%,-7.18%),该效应在超重或肥胖女性中进一步增强。此外,尿BPA浓度与血清低密度脂蛋白胆固醇水平呈正相关,而与高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平呈负相关。基线至随访过程中,持续较高的尿BPA浓度与高低密度脂蛋白胆固醇血症发病风险增加相关。2.糖代谢紊乱与NAFLD存在双向关联。与糖代谢正常人群相比,糖尿病患者发生NAFLD的风险增加(相对危险度[risk ratio,RR]=1.27,95%CI:1.02–1.57),糖尿病前期患者发生NAFLD缓解的概率降低(RR=0.73,95%CI:0.60–0.88)。在非糖尿病患者中,2-h血糖水平与NAFLD发病呈正相关,空腹血糖和2-h血糖水平与NAFLD缓解呈负相关。基线至随访过程中,随着血糖紊乱程度的加重,NAFLD发病风险逐渐升高,而NAFLD缓解概率逐渐降低,以发展为糖尿病的研究对象最为明显。另一方面,相比非NAFLD患者,NAFLD患者糖尿病的发病风险较高(RR=1.54,95%CI:1.28–1.87)。新发NAFLD和NAFLD缓解与糖尿病及糖尿病前期亦显著相关。3.糖尿病与动脉硬化及颈动脉斑块患病独立相关,并且增加新发心血管事件风险。按NAFLD状态分组后,非NAFLD患者中糖尿病与心血管事件总体相关,在NAFLD患者中未见二者相关性。然而,糖尿病可以显著增加伴有严重纤维化NAFLD患者的心血管事件风险,糖尿病病程超过5年的NAFLD患者发生心血管事件的风险同样显著增加。另一方面,与非NAFLD患者相比,NAFLD患者动脉硬化患病风险较高,并随纤维化程度加重而逐步上升。NAFLD及其纤维化程度与新发心血管事件未显示相关性,该结果在糖尿病患者和非糖尿病患者中保持一致。研究结论1.尿BPA与血糖和血脂稳态失衡有关,提示BPA暴露可能是糖脂代谢紊乱的环境危险因素;2.糖尿病与NAFLD互相影响。在非糖尿病人群中,2-h血糖与NAFLD发病以及缓解相关,同时血糖紊乱进展程度与NAFLD发病以及缓解之间呈现梯度效应。该结果强调了维持长期正常血糖水平对于预防和改善NAFLD的必要性,反之亦然;3.糖尿病是亚临床动脉粥样硬化和心血管事件的独立危险因素,而NAFLD仅与亚临床动脉粥样硬化有关。NAFLD与糖尿病对心血管结局无显著交互作用。因此,尽早开展糖尿病筛查并及时进行干预对于降低NAFLD患者和非NAFLD患者的心血管风险均具有重要意义。


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