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周期性张应变对血管平滑肌细胞表型转化的影响及其机制

曲明娟  
【摘要】: 血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)作为血管壁主要细胞成分之一,它由收缩表型向合成表型的转化是导致血管重建发生发展的重要环节。在体的VSMCs主要受到脉动血流产生的机械张应力的作用。周期性张应变加载由频率、幅度和时间3个重要参数构成。周期性张应变加载幅度和时间对细胞功能的影响已有不少报道,但加载频率对VSMCs功能的影响尚不清楚。在临床上,心率的多样性和不稳定性被认为与心血管疾病的发生密切相关。因此,研究机械张应变对VSMCs功能的影响,应该考虑张应变的频率在其中的重要调节作用。 本文应用FX-4000T细胞张应变加载系统,对体外培养的大鼠VSMCs施加10 %周期性张应变,频率分别为0.5 Hz、1 Hz和2 Hz,加载时间均为24 h,以0 Hz,即无加载频率、持续加载10 %张应变的VSMCs为对照组。采用免疫细胞化学法检测VSMCs形态和排列的变化;RT-PCR和Western blotting检测表型标志分子α-肌动蛋白(α-actin)、肌球蛋白重链(SM1/2)、肌动蛋白相关蛋白SM22α和调宁蛋白(h1-calponin)的mRNA和蛋白水平的变化;抑制剂或RNA干扰阻断可能的信号调节分子的活性或表达,包括p38、细胞外信号调节激酶1/(2extracellular signal-regulated kinases, ERK1/2)、蛋白激酶B(PKB/Akt)和Rho-鸟苷酸解离抑制因子(Rho-guanine nucleotide dissociation inhibitor, Rho-GDI alpha),研究了不同频率张应变对VSMCs表型转化的影响及其调节机制。 结果显示:①不同频率张应变可以诱导VSMCs频率依赖的表型转化,1 Hz的张应变明显促进了VSMCs由合成表型向收缩表型转化;②张应变可以频率依赖地激活p38、ERK1/2和PI3K/Akt的活性,其中以频率为1 Hz的张应变作用最强;③p38在不同频率张应变调节的VSMCs转化过程参与信号转导作用,而ERK1/2和PI3K/Akt无作用;④张应变诱导成熟VSMCs的表型转化是张应变直接作用于细胞的结果,并非是细胞旁分泌的作用;⑤Rho-GDI alpha在1 Hz张应变诱导的VSMCs表型转化中起负调控作用。 上述结果表明,不同频率张应变可以诱导体外培养的合成表型的VSMCs转化为收缩表型,其中以1 Hz的机械牵张作用最强,这个过程与p38信号通路和Rho-GDI alpha调节因子密切相关。结果提示,在体情况下血管应有其最适频率,防止VSMCs由收缩表型向合成表型过度转化,以维持血管结构和功能的稳定。此外,在血管组织工程的种子细胞(如VSMCs)种植过程,可以通过对其施加一定的频率以调节VSMCs的表型转化,提高种植效果。


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