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生物可降解聚合物空腔结构的制备

史增谦  
【摘要】: 近些年来,出于对药物、染料等客体分子包埋以及缓释的需要,聚合物纳米以及微米空腔的制备已成为人们广泛研究的一个热点。目前,对于理想的可用于药物缓释的载体来说,应该是具备生物相容、生物可降解、环境响应以及智能靶向等功能的胶束或者空心球,可以说制备含有这些特征的新型药物载体已经成为一种势在必行的新趋势。 传统制备聚合物空腔的方法主要包括三种:第一,通过嵌段共聚物的亲水和疏水链段在选择性溶剂中的自组装来制备空心的球状或者管状结构,称为“自组装法”。第二,通过利用已有的纳米或者微米级材料作为模板来制备聚合物包裹的球状或者管状的核壳结构,然后采用化学或者物理的方法将模板物质除去,得到聚合物空腔,这种方法称为“模板法”。其又分为表面接枝聚合法(surface-initiating polymerization)和逐层沉降法(layer-by-layer, LBL)。第三种称作“微乳液聚合法”,乳液聚合法制备聚合物空心球一般包括三个步骤:首先制备含有羧基的聚合物乳胶粒,然后在其表面形成硬质聚合物壳,在接近或高于壳聚合物壳玻璃化转变温度下用碱溶液中和聚合物乳胶核中的羧基使之溶解,最终获得纳米或者微米级聚合物空心球。以上三种方法各有优点,可根据不同的需要进行选择。 本论文的工作是基于上述发展趋势以及研究背景展开的。考虑到生物降解材料如聚酯、多肽等合成通常都可以使用水做引发剂,所以需要使用水作为分散相来制备空心球的乳液法对我们的体系是不适用的。在本论文中,首先我们采用模板法,将多种生物可降解的聚合物采用“原位聚合”的方法接枝到无机纳米粒子模板表面,形成聚合物包裹的核壳结构,然后采用化学方法除去作为模板的纳米粒子,得到聚合物空腔结构。为了得到稳定的聚合物空腔,我们还在聚合过程中引入了具有双己内酯官能团的单体,从而最终得到了交联的聚己内酯空心球。其次,我们又通过自组装法,使用可生物降解的超支化聚酯在水溶液中直接组装出了囊泡结构。进一步,我们又利用生物降解的聚赖氨酸与羧基化修饰的聚酯通过静电复合组装,制备了另一种更加稳定的含多肽复合囊泡。并且通过使用罗丹明作为模型药物,初步评估了部分聚合物空腔结构的药物释放性能。 具体开展了以下几方面的研究工作: 1.聚(β-丁内酯)和丙交酯聚空心微球的制备 首先采用二氧化硅纳米粒子作为模板,通过对其表面进行有机羟基化修饰,得到具有链引发活性的模板粒子。然后通过“原位聚合”方法分别引发β-丁内酯和丙交酯开环聚合,得到了壁厚可控的聚酯/二氧化硅核壳结构粒子。再使用氢氟酸将二氧化硅刻蚀后,得到了聚(β-丁内酯)和聚丙交酯的空心微囊。所得到的基于SiO2的杂化材料中间体以及最终的产物聚酯微囊通过FTIR、1H NMR、SEM、TEM和TGA进行了表征。 2.制备具有交联结构的聚己内酯空心微球 首先通过“接出来”的方法,应用原位引发开环聚合,成功将ε-己内酯(ε-caprolacrone)接枝到二氧化硅粒子的外表面。然后采用化学刻蚀的方法得到了壁厚可控的聚己内酯空心球。进一步,为了得到能够抗有机溶剂的稳定聚合物空心结构,在聚合反应过程中加入了具有双己内酯官能团的bis(ε-caprolacrone-4-yl) (BCY)单体作为交联剂。最终得到了能够在有机溶剂中稳定存在的聚己内酯空心球。随后采用假单胞杆菌脂肪酶对交联结构的聚己内酯空心球的生物降解性能进行了研究,发现通过改变交联剂的用量可以调节其降解速率。并且通过使用罗丹明作为模型药物进行了封装和释放实验,研究了交联结构聚己内酯空心球的生物降解性能对其药物释放速度的影响。 3.制备具有生物相容性的管状空腔 将由二氧化硅表面引发原位开环聚合的策略扩展到了钛酸盐纳米管(TNT)。首先通过对钛酸盐纳米管表面进行有机羟基化修饰,在钛纳米管表面形成具有链引发活性的有机羟基,然后在三乙基铝催化下,引发ε-己内酯开环聚合。最终得到聚己内酯(PCL)包裹的管状纳米空腔。PCL聚合物层的厚度可通过调节反应时间来控制。样品的TEM照片清晰的表明形成了以钛纳米管为核,聚合物为壳的核-壳型纳米结构。FTIR、1H NMR、TEM及TGA等用来表征此纳米材料的化学结构和形貌。为了进一步讨论接枝在钛纳米管上的聚己内酯是否具备生物降解性能,对PCL接枝的钛纳米管进行了生物降解试验,结果证明接枝在钛纳米管表面的PCL仍然具备生物可降解性。这种核-壳型纳米管状结构是一种新型的生物相容的纳米载体材料,我们的研究为钛酸盐纳米管在生物医药领域的进一步应用提供了有价值的参考。 4. pH敏感的聚酯囊泡的自组装研究 以可生物降解的超支化聚酯—商品化的Boltron H20, H30, H40作为原料,首先使用丁二酸酐对其末端的羟基进行了羧基化修饰,得到了末端带有羧基的聚酯。然后研究了其在酸性水溶液中的组装行为,发现这种末端带有羧基的聚酯可以容易地组装成囊泡,并且囊泡的尺寸是随着溶液pH值变化而改变,pH值越低,囊泡的粒径越大。同时研究还发现,囊泡的尺寸也和溶液的浓度,以及聚酯本身的代数有一定关系。经TEM、SEM、1H NMR、光学显微镜和激光光散射等手段进行表征,证实这是一种方便易得,并且具有良好大小可控性的pH响应型聚酯囊泡。 5.静电复合法制备含多肽的稳定复合囊泡 研究了羧基化的聚酯H40与聚赖氨酸在水溶液中的复合自组装行为。通过使用核磁、红外、透射电镜、扫描电镜、激光共聚焦显微镜以及Zeta电位仪等手段表征,证明得到了内层为羧基化聚酯,外层为聚赖氨酸的聚电解质复合囊泡结构。并且通过使用戊二醛作为交联剂,进一步得到了在强酸、强碱以及有机溶液中都稳定存在的交联的聚赖氨酸囊泡。随后又采用罗丹明B作为模型药物,对这种复合囊泡的释药能力进行了初步测试。此法制备的囊泡是一种完全生物降解的新型空心聚合物载体,在药物控释领域以及后续的功能载体制备等方面具有良好的应用前景。


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