利培酮临床药效和HTR3A基因的关联研究

【摘要】： 精神分裂症(MIM 181500)是一种极其严重的精神疾病,其发病率为1%,并且多数患者终身不愈。大量家系、双生子和寄养子研究证明遗传因素在精神分裂症的致病机理中均发挥重要作用。然而,尽管在精神分裂症易感基因研究方面付诸了大量的心血,研究者们仍未能最终确定精神分裂症的致病位点以及遗传模式。显然该病的遗传方式非常复杂,并不符合简单的孟德尔遗传规律。但是研究者还是通过连锁分析和关联分析提示了许多精神分裂症的候选染色体区域和可能的易感基因。此外,分子神经病理学,神经生理学,脑成像和精神药理学的结果,暗示精神分裂症可能是一种伴随着许多生化特征异常的神经发育性疾病,包括多巴胺,5-羟色胺,谷氨酸和氨基丁酸等系统的异常。 此外,在精神分裂症的治疗方面也存在着极大的挑战。抗精神病药物的临床效应普遍存在显著的个体差异,利培酮作为目前较为常用的第二代抗精神病药物同样面临着这些问题。 二十世纪五十年代中期发现精神分裂症患者的5-羟色胺系统存在缺陷。自此,5-羟色胺假说被广泛接受,大量研究工作围绕着5-羟色胺系统成员基因是否与精神分裂症以及抗精神病药物药效相关展开。然而,很少有研究探寻了5-羟色胺受体家族中唯一的离子通道受体的编码基因HTR3A与利培酮药效之间是否存在关联。此外,有研究表面HTR3A基因与精神分裂症相关联。因此本研究着眼与此处,对首次服用精神分裂症药物利培酮的汉族精神分裂症患者HTR3A的3个单核苷酸多态性(SNP)位点进行分型,分析服用利培酮之后的疗效以及不良反应与相应的多态性之间的关系。本研究发现HTR3A的g.14396AG位点基因型与精神分裂症阴性症状改善(P (F, df)=0.026(3.763,2))和总体症状改善相关联(P (F, df)= 0.023 (3.937,2)),3个SNP组成的单倍型C-G-A对总体症状的改善相关(X2=7.3, P=0.007, Odd ratio=3.371)。 此外,本研究对常用的利培酮药效分组方法进行了探讨,并且提出了一些相应的改进。