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遗传变异与精神疾病的关联分析

赵倩  
【摘要】: 精神分裂症,双相情感障碍与重性抑郁症是三种常见的精神疾病,发病率高,给患者及其家属带大极大的痛苦。作为典型的受到遗传因素与环境共同影响的复杂遗传疾病,遗传因素对精神分裂症的影响占了大约73–90%,对双相情感障碍的影响大约为62%~80%,对重性抑郁症的影响大约为37%。近年来关于多基因遗传病的分子遗传学研究,大多是选择SNP遗传标记,并逐步趋向于超大规模的全基因组关联分析(Genome-wide Association Study, GWAS)。 谷氨酸能神经递质系统是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质系统。NMDA受体是一类内源性离子类谷氨酸受体。GRIN2B基因编码NMDA受体亚基2B(NR2B)。DTNBP1编码dysbindin蛋白,dysbindin蛋白存在于谷氨酸类神经元的突触前轴突中,在海马组织中大量表达。在中国汉族人群中,我们对480个双相情感障碍症患者以及480个对照中选取GRIN2B与DTNBP1与双相情感障碍进行关联分析。我们的实验结果支持GRIN2B是双相情感障碍的一个风险致病基因。对于DTNBP1我们的实验数据表明选取的SNPs标记以及单倍型分析在患者和对照中没有显著差异。 此外,在全基因组内发现的拷贝数变异作为新型的遗传标记,在复杂疾病的遗传研究中逐步引起了大家的注意。在精神分裂症中,多项研究结果表明罕见拷贝数变异在病人中的频率显著高于正常人,多个拷贝数变异位点被证实与精神分裂症,自闭症等精神疾病相关。 我们通过对2131个精神分裂症患者、1317个重性抑郁症患者、1448个双相情感障碍症患者以及1783个正常人进行拷贝数筛查,通过Affymetrix 500k芯片,Affymetrix SNP6.0芯片,多重连接探针扩增法(MLPA)以及定量PCR实验相互验证,确认了一个罕见拷贝数变异15q11在患者中的频率显著高于正常人。 在本论文的工作中,我们得出GRIN2B是中国汉族人群中双相情感障碍的一个风险因素,以及15q11.2的拷贝数变异是精神分裂症和重性抑郁症的一个共病风险因素。近年来,以芯片技术和新一代测序技术为代表的分子遗传学新技术的革命性进步,为研究者对复杂疾病的遗传学研究打开了新的局面。技术的发展将会帮助我们更深入的认识精神疾病的遗传机理。


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