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细胞色素P450中配体进出通道和协同效应的研究

沈中华  
【摘要】:本论文主要采用计算生物学方法对蛋白-蛋白、蛋白-小分子等相互作用体系进行深入研究,阐明其相互作用机理。论文包括两个课题的研究,分别是CYP2E1中配体通道的存在情况以及CYP2C9中协同效应的机制。 论文第一章主要综述了通道研究的实验方法及六类P450酶可能存在的通道和作用机制并对其未来的发展方向进行了展望。最后对论文的总体安排进行了规划。 论文的第二章主要针对CYP2E1中配体进出通道的机制进行研究。实验中首先采用用MOLE软件对晶体结构进行探索,结果表明晶体中没有通道存在;然后用RAMD方法预测可能存在的通道,统计所有的轨迹后发现pw2c和pw2a的概率最大;再用SMD方法和平均力势计算分析两类通道中配体与受体之间的相互作用、作用力和能量的大小,结果显示F478的翻转对配体的进出起着十分重要的作用,并且在两个通道中配体所需的外力和能量相似。这些实验结果同突变实验的结论一致。所以pw2c和pw2a都有可能作为CYP2E1的通道。 论文的第三章主要针对CYP2C9中存在的协同效应进行研究。目前有实验数据表明R-兰索拉唑可以促进CYP2C9对苯妥英的代谢,而对双氯芬酸和华法林却没有明显的作用,本实验通过计算机模拟的方法预测了该结合模式。首先是分子对接,根据底物代谢位点与血红素之间的距离以及与关键残基的作用,选择较为可能的对接结果进行常规动力学模拟。对动力学模拟结果分析后发现,其RMSD和RMSF均符合之前实验的结果,效应物R-兰索拉唑的结合稳定了苯妥英在活性中心的位置。然后进行结合自由能分析,找出了较为关键的残基,发现残基G296与底物之间氢键具有重要的作用。 第四章对通篇论文作了一个简单的总结和展望。


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