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肝素酶和组蛋白去乙酰化酶的结构和功能关系的计算研究

肖文  
【摘要】:癌症是困扰人类数十年的难题,数据表明,从20世纪50年代开始至今逾60年,对癌症的治疗只使病人的寿命延长了0.5年。因此开展针对癌症相关靶标的基础研究具有非常重要的意义。本论文针对癌症相关的两个靶标,采用计算机辅助药物设计的方法,主要是利用分子对接和同源模建,研究了相关靶标结构和功能之间的关系。 第一章中介绍了计算机辅助药物设计的主要方法。主要分为两大类,分别是基于配体的药物设计和基于受体的药物设计。基于配体的药物设计又分为两小类,药效团方法和定量构效关系。基于受体的药物设计分为分子对接和全新药物设计。在介绍各种不同的方法时,同时介绍了一些研究用的工具软件,和使用过程中的相关参数和质量控制方法。本论文主要使用的方法是基于受体药物设计中的同源模建和分子对接。 第二章中的研究对象是肝素酶。肝素酶是与肿瘤转移相关的一个靶标,对其进行抑制可减少癌细胞的转移。第二章的第一部分中,已知的是肝素酶Ⅱ中有锌离子的结合位点,新的实验现象表明钙离子同样能影响酶的活性。首先从手工挑出的几个可能的钙离子结合位点中确定了一个site 2(307DVDY310),然后将底物对接进受体结构中,结合不同的对接构象,解释了不同金属离子时的裂解机理,随后的生物实验数据也证明了对钙离子结合位点的猜想。第二章第二部分中,已知肝素酶Ⅲ能特异性切割硫酸乙酰肝素,然而新的实验现象发现其也能切割肝素,首先构建了肝素酶Ⅲ的同源模型,然后使用分子对接方法将肝素和硫酸乙酰肝素对接到受体模型中,解释了不同底物时作用方式,并且结合点突变生物实验确认了裂解肝素的位点(Tyr450、Lys458和Arg460),而且还发现了一个对底物具有选择性的残基(Lys458)和一个对两种底物都重要的残基(Glu133)。 第三章的研究对象是组蛋白去乙酰化酶。组蛋白去乙酰化酶是一类通过调节组蛋白乙酰化的程度来影响细胞周期、分化和凋亡的蛋白。沉默信息调整蛋白Ⅰ是其中的一种,它是一类NAD’依赖的蛋白脱乙酰化酶。本文的第三章第一部分中,首先模建了沉默信息调整蛋白Ⅰ的两个同源模型,分别是有与没有p53小肽时的模型,然后分别将NAD’和“烟酰胺/ADPR”对接进去,发现了几个现象,分别是:Ser265和Asn346能与NAD’有相互作用,Ser275位于NAD’结合口袋的入口处,烟酰胺能与Ile347和Asp348有相互作用且位于蛋白的C-口袋。这些都被随后的相应点突变实验数据所证实。本文第三章的第二部分中,新合成的一系列小分子发现有很好的组蛋白去乙酰化酶Ⅰ的抑制作用,然而其原因却并不清楚。根据之前同源模建得到的受体模型,采用分子对接的方法,将这一系列活性底物对接进受体模型中并进行了MM-GBSA计算。发现了两个新的相互作用,即和Asp99之问的氢键和与Tyr204之间的π-π堆积作用,这两个相互作用不仅能很好的解释这一系列化合物的高活性和活性差异,而且还对以后设计新的活性更好的组蛋白去乙酰化酶抑制剂提供了一些思路。


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