多烯紫杉醇长循环脂质体冻干针剂的质量研究和稳定性考察

【摘要】：多烯紫杉醇(Docetaxel)是新一代紫杉烷类抗肿瘤药物,对乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、头颈癌、卵巢癌以及前列腺癌等均具有良好疗效。目前多烯紫杉醇上市剂型为注射用浓溶液,该剂型稳定性较差且时常引发严重的过敏反应。因此,对多烯紫杉醇的新剂型进行研究具有重要意义。 本论文首先确定了长循环脂质体中多烯紫杉醇药物的高效液相色谱分析方法,并对药物包封率的测定方法进行了研究。结果表明,采用凝胶柱层析分离脂质体和游离药物的效果优于超滤法和透析法,经方法学验证,用该法测定包封率的结果准确。 其次,对多烯紫杉醇长循环脂质体冻干针剂的处方和冻干保护剂进行了研究。考察了磷脂纯度、药物和磷脂的比例对长循环脂质体包封率的影响,得到的最优处方为磷脂浓度2.5%,Docetaxel和磷脂的比例为1：25,胆固醇和磷脂的比例为1：10,F-127的浓度为1.5%。以冻干制剂的外观形态、冻干制剂复溶后溶液的脂质体粒度分布、含量以及包封率为评价指标进行冻干保护剂的筛选,结果表明,蔗糖：海藻糖：磷脂=2：2：1的冻干保护剂成本低,性能优。 最后,论文对多烯紫杉醇长循环脂质体的稳定性和安全性进行了初步考察。结果表明,在加速环境(40℃；RH=75%)下两个月,产品质量仍然稳定。多烯紫杉醇长循环脂质体的溶血试验中未见有严重的溶血和动物死亡,其注射LD50为198.5±7.0 mg/kg。