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新型三环骨架羟肟酸的设计合成及其抗肿瘤药理活性研究

刘力锋  
【摘要】:本论文主要围绕具有潜在抗肿瘤活性的三环骨架羟肟酸类HDACi的设计与合成及其药理活性评价展开,同时在Beckmann重排反应催化体系的建立及应用方面进行了方法学研究。 1.在基于四氢丫咔啉骨架的羟肟酸类化合物的设计合成及药理活性评价方面: 根据计算机辅助药物设计及已经报道的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药效团模型,经Fischer反应制备原料8-溴-四氢Y咔啉后,将N2位置的R1取代基变换为不同的苄基,酰基,磺酰基及饱和或不饱和烷基等,改变N5位置上取代基的碳链长度及其上带有的取代基变换为二甲胺、二乙胺、哌啶、吡咯、吗啡啉等,共经十步反应制备得到了四氢γ咔啉为骨架的35个的肉桂基羟肟酸类HDACi用于活性测试。 药理测试结果表明,四氢γ咔啉骨架化合物均表现出良好的总酶HDACs及HDAC1亚型的酶抑制活性,并且多数化合物对于多种肿瘤细胞株的抑制作用明显优于阳性对照药物SAHA或与之相当。药理机制研究表明,该系列化合物可以诱导乙酰化组蛋白H3和抑癌基因p21WAF/CIPI的表达,引起周期阻滞和细胞凋亡。在动物模型试验中,化合物Ⅱ-10a对接种Lewis(?)市癌荷瘤小鼠模型具有良好的治疗效果,并且没有观察到明显的体重变化和毒性反应。采用计算机分子对接对化合物与靶标模型的结合模式进行预测,结果显示N5取代基上的碱性N原子与Asp99存在静电相互作用,羟肟酸基团与活性口袋的Zn2+产生螯合作用,四氢γ骨架中的苯环与Phe205与Phe150存在π-π相互作用。 综上研究结果表明,化合物Ⅱ-10具有良好的体内和体外活性,值得进行更深入研究。四氢γ咔啉骨架羟肟酸在发现潜在抗肿瘤药物方面具有重要的价值。这些发现为先导化合物的进一步优化及发现更高活性的HDACi提供了坚实基础。 2.在基于四氢咔唑骨架的羟肟酸类化合物的设计与合成及初步药理活性评价方面: 从6-溴-2,3,4,9-四氢咔唑-1-酮为原料出发合成得到了7个肉桂基羟肟酸类HDACi。通过Knoevenagel反应构建的化合物Ⅲ-25和Beckmann重排反应构建的化合物Ⅲ-32对于HCT116和Hela细胞的IC50值均在5μM左右,具有较好的抑制活性。这两个先导化合物具有进一步开发的潜力,通过变换不同的取代基有望获得更高药理活性的化合物。 3.在Beckmann重排反应及其应用方面: 发展了10 mol% AlCl3在乙腈溶液中回流高效(收率最高达99%)催化酮肟的Beckmann重排反应体系,具有收率较高,反应时间短,催化剂价廉易得,产物分离简便等优点。 同时发展了TsCl介导酮肟的Beckmann重排反应“一锅法”温和高效制备取代的硫代酰胺类化合物的合成方法。该方法提供了直接且环境友好的制备硫代酰胺类化合物的合成方法,避免使用了恶臭或不稳定的的硫化试剂,具有较大的实用性。


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