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6α-氟熊去氧胆酸的合成与工艺改进

张晓奇  
【摘要】:本文研究了6α-氟熊去氧胆酸的合成及工艺路线的改进。以商业有售的鹅去氧胆酸为起始原料,经选择性氧化、酯化、烯醇硅醚化、氟化、还原等总共七步反应得到目标产物,总收率为70.4%。 在丙酮与水的混合溶剂中,使用NBS可以选择性氧化鹅去氧胆酸C-7位的羟基,并表现出了很好的选择性和收率(95%)。 在乙腈和甲苯的混合溶液中,TMSCl与NaI作用可以原位生成活性更高的TMSI。 TMSI与4在50℃下反应,可得到单一的烯醇化产物,即3,7-二三甲基硅氧基-5β-6-烯-24-胆烷酸甲酯5a。NFSI氟化5a时,得到的是脱硅产物,即3α-羟基-5β-7-氧代-24-胆烷酸甲酯6a。然而当使用Selectfluor氟化时,得到的是单一的上氟产物,即3α-羟基-5β-6氟-7-氧代-24-胆烷酸甲酯6b,并且在-40℃,-3℃和0℃下,α/β的比例分别为91/9,89/11,88/12。但在室温下与Selectfluor反应会脱硅产物6a生成。6b与苯甲酰氯在吡啶溶液中反应可以得到单一的6a-氟产物,即3a-对苯甲酰氧基-5β-6α-氟-7-氧代-24-胆烷酸甲酯7b。 使用NaBH4/CeCl3可以将C-7位羰基还原成羟基,且α/β的比例高达5/95。后者在1M的NaOH/MeOH溶液中回流得到目标分子—6α-氟熊去氧胆酸。


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