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1,3-噻嗪-4-酮衍生物的合成及生物活性研究

李婷芳  
【摘要】:噻嗪酮结构在农药和医药领域的应用非常广泛,具有噻嗪酮结构的化合物常用做抗真菌剂、抗癌药以及杀虫剂等。本文从1,3-噻嗪-4-酮化合物出发,通过合理的分子设计,合成了三大类共39个化合物。化合物均经过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨率质谱确证结构。对合成的所有化合物分别在分子水平和细胞水平进行了人体二氢乳清酸脱氢酶(hDHODH)抑制活性的测试,分子水平的测试结果表明联苯系列的活性高于苯环系列,苯胺甲酰基苯基系列的活性明显高于联苯系列。联苯系列中活性最好的化合物IPP187108对hDHODH抑制活性IC50值为2.56μM,苯胺甲酰基苯基系列中活性最好的化合物IPP187210的IC50值为0.43μM。细胞水平上,苯胺甲酰基苯基系列的活性高于其它系列,此系列中,当苯环对位有取代时,活性普遍较好,供电基和吸电基效应对活性的影响不明显。其中化合物IPP187115和IPP187212对ConA诱导的T淋巴细胞的抑制活性IC50分别为0.11μM和0.17μM,高于阳性对照(IC50=6.94μM)。分子对接结果显示,化合物TM-1的作用模式与特立氟胺(A771726)一样,都是直接作用于Tyr356,并通过水分子的介导与Arg136也有作用。化合物TM-2的作用模式与A771726类似,除与Arg136有氢键作用外,还通过水分子介导与Leu46有氢键作用。化合物IPP187102酯基上的羰基氧原子与Tyr356有直接的氢键作用,噻嗪酮环上的羰基氧原子通过水分子介导与Arg136有氢键作用。此外,对所有目标化合物进行了杀线虫活性测试,测试结果表明,化合物IPP187102、IPP187103、IPP187106、IPP187107、IPP187109、IPP187203、 IPP187204、 IPP187205在浓度为20ppm时抑制率达到90%以上,化合物IPP187203在浓度为5ppm时抑制率仍有71.6%,化合物IPP187102、 IPP187203正在进行温室测试。


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