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PDE1抑制剂的合成方法优化

丁壮志  
【摘要】:PDE1是调节细胞内信号转导通路的治疗靶点,尤其是神经系统,它在脑组织中扮演着运动行为、学习和记忆调节器的角色。研究表明,由于PDE1在钙离子和核苷酸信号转导通路中发挥着交互联系的作用,使其在治疗心血管疾病、中枢神经系统和免疫系统紊乱中有积极的意义。PDE1抑制剂是一类特别的口服有效的实验性候选药物,现在正开发用于伴有认知障碍的精神分裂症、阿尔茨海默症及其它神经失调精神障碍疾病的治疗。SHP1050 和 SHP1098是近些年Intracellular therapies公司开发出的选择性PDE1抑制剂,SHP1050的PDE1-IC50在10 nM和1μM之间,SHP1098的PDE1-IC50小于250 nM。本课题致力于这两个抑制剂合成路线的改进优化,以期能方便获得10克规模的目标产物用于进一步的药物活性研究。通过对SHP1050合成的专利路线进行重新设计,我们采用先合成吡唑环,再构建嘧啶环的策略,并以碳硫键环合继续甲基化、氧化衍生得到高取代活性的甲基亚砜中间体等为关键反应,克服了专利路线中氯代物合成低收率的缺点,环合及甲基化反应两步收率达到了71%。然后,甲基亚砜中间体依次发生与手性氨基醇的取代反应以及分子内环合反应高效得到母核中间体。最后,我们以Mitsunobu反应为关键步骤顺利实现吡唑并嘧啶环的苄基侧链拼接,反应选择性高,收率超过50%。该合成路线总共9步,总收率从专利验证路线的不到1%提高到8.5%,而且前7步反应后处理均采用了固体析出的方法,操作简便。基于SHP1098的化合物结构,我们将其合成分拆为吡唑并嘧啶环母核和苄醇侧链的分别制备以及拼接三部分。首先,我们按照专利路线实现了母核的合成,并对工艺条件进行了优化,4步合成收率达到了56%。其次,在侧链的合成中,面对起始原料尚未商业化的现实,我们重新设计路线并且创新性地采用叔丁基亚磺酰保护基,以氯戊酰氯为起始原料,经过傅克酰基化、与叔丁基亚磺酰胺的还原胺化、分子内亲核取代、醛基取代和还原5步常规反应顺利得到,克服了常规保护基稳定性欠缺或难于脱除的问题,避免了剧毒易爆原料和中间体的使用,5步合成收率达到了22%。最后,我们通过Mitsunobu反应成功完成母核和侧链的拼接,并在酸性条件下脱除保护基定量得到目标分子,2步合成收率37%。以最长线性合成7步计算路线总收率为8.2%。


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1 丁壮志;PDE1抑制剂的合成方法优化[D];华东理工大学;2016年
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