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核苷类药物的酶促衍生化及其pH敏感高分子前药的制备

王雅娟  
【摘要】:核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药物,近年来受到了广泛关注。为了提高和改善核苷类药物分子的药效,需不断进行修饰改性。酶促合成方法具有选择性高,反应条件温和等优点,使其在药物及其衍生物的合成中受到越来越多的关注,具有很好的应用前景。本文应用酶促方法选择性制备了可聚合药物衍生物,同时将其制备成具有pH敏感性的高分子前药,并对这些pH敏感性的高分子前药体外释放规律进行了研究。 本文发展了非水相介质中酶促选择性合成可聚合核苷类药物衍生物的方法。研究了阿糖胞苷,5-N杂胞嘧啶核苷两种核苷类药物与四种具有不同链长的二酸二乙烯酯(C4,C6,C9,C10)的酶促反应,合成了12种新型的可聚合药物衍生物。产物经过分离纯化,用红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱等分析手段表征,验证了这12种衍生物的结构。同时考察酶源、反应介质、底物摩尔比、反应时间等各种因素对酶促酰化反应产率和选择性的影响。反应具有条件温和、选择性高、产率好等特点。 本文研究了阿糖胞苷可聚合衍生物的可控选择性酶促合成。在无水丙酮中由固定化酶Novozym 435催化的阿糖胞苷与二酸二乙烯酯的反应,选择性地酰化在阿糖胞苷糖环的伯羟基位置,并且Novozym 435脂肪酶表现出很好的催化活性,反应的产率较高,达到69%;在吡啶中通过Lipase PS IM Amano催化的阿糖胞苷与二酸二乙烯酯的反应,可以得到在嘧啶环4-NH2上发生酰化反应的产物,产率达到58%。因此,通过控制反应条件可以得到不同区域选择性的衍生化产物。 论文在合成可聚合单体基础上,采用自由基聚合方法,以AIBN为引发剂,DMF为反应溶剂制备了阿糖胞苷与5-N杂胞嘧啶核苷8种均聚物高分子前药,应用溶液聚合方法,制备了7种具有pH敏感性的阿糖胞苷、5-N杂胞嘧啶核苷与丙烯酸、丙烯酰胺的共聚物高分子前药。产物通过IR、NMR、GPC等手段进行表征确认结构,得到的聚合物具有较高的分子量和较好的分散性。进一步研究了阿糖胞苷、5-N杂胞嘧啶核苷均聚物及其共聚物在pH7.4的磷酸缓冲液中的体外释放,结果表明pH敏感性共聚物高分子前药的释放明显快于药物乙烯酯的均聚物。为了进一步了解共聚物前药体外释放的规律,论文考察了不同pH条件对5-N杂胞嘧啶核苷乙烯酯与丙烯酸共聚物高分子前药(酯/丙烯酸=1:1)体外释放的影响,研究了由不同比例共聚单体制备的5-N杂胞嘧啶核苷乙烯酯与丙烯酸共聚物高分子前药(酯/丙烯酸=2:1,1:1,1:2,1:4)在pH5.4的缓冲体系中的体外释放情况,结果表明:5-N杂胞嘧啶核苷与丙烯酸共聚物前药显示出良好的pH敏感性,在pH5.4的缓冲体系中共聚物前药具有最大的释放速率;高分子前药的pH敏感性随着共聚物中丙烯酸比例的提高而增强。


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